大國巨匠！高福院士、饒子和院士、曹雪濤院士、顏寧院士、王廣基院士、張澤民院士等發(fā)表最新研究成果

1、基孔肯雅病毒中和抗體作用機(jī)制為藥物研發(fā)提供新思路

2025年11月3日，中國科學(xué)院微生物研究所嚴(yán)景華研究員、高福院士團(tuán)隊(duì)在Nature Communications發(fā)表了題為“Neutralizing antibodies against Chikungunya virus and structural elucidation of their mechanism of action”的最新研究成果。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)并表征了一類能夠高效中和基孔肯雅病毒（CHIKV）的強(qiáng)效抗體，并通過高分辨率結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)（冷凍電鏡）揭示了其精確的分子作用機(jī)制。

這些中和抗體主要靶向病毒表面E2蛋白上的特定區(qū)域。結(jié)構(gòu)分析顯示，抗體通過與E2蛋白結(jié)合，從空間上阻斷了病毒與宿主細(xì)胞受體（如MXRAS）的相互作用，從而像“鎖”一樣防止病毒附著和入侵細(xì)胞。

更有趣的是，部分抗體被證實(shí)能夠通過結(jié)合相鄰病毒顆粒上的多個(gè)E2蛋白，將病毒“交聯(lián)”起來，使其失去感染能力。這種“空間位阻”和“交聯(lián)”的雙重機(jī)制，共同構(gòu)成了抗體高效中和病毒的強(qiáng)大能力。

總而言之，該研究不僅深化了對(duì)CHIKV感染與免疫機(jī)制的理解，也為設(shè)計(jì)廣譜抗體藥物和效仿抗體作用模式的精準(zhǔn)疫苗提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)藍(lán)圖和理論依據(jù)。

2、流感病毒“復(fù)制機(jī)器”的分子奧秘

2025年11月4日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院婁智勇教授、饒子和院士團(tuán)隊(duì)聯(lián)合英國牛津大學(xué)Ervin Fodor教授團(tuán)隊(duì)合作在Nature Communications發(fā)表了題為 “Coupling of polymerase-nucleoprotein-RNA in an influenza virus mini ribonucleoprotein complex” 的最新研究成果。

該研究聚焦于流感病毒核心的復(fù)制機(jī)器——核糖核蛋白復(fù)合物（vRNP），解析了其內(nèi)部關(guān)鍵組分聚合酶、核蛋白NP和病毒RNA如何精密耦合、協(xié)同工作的分子機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)三者之間形成了廣泛相互作用網(wǎng)絡(luò)：病毒RNA并非線性展開，而是像“骨架”一樣，被多個(gè)NP單體緊密包裹，形成柔性的核蛋白纖絲。同時(shí)，病毒聚合酶（PA、PB1、PB2亞基）則像一臺(tái)“分子引擎”，特異性結(jié)合在vRNP的特定區(qū)域，它不僅識(shí)別RNA的保守末端以啟動(dòng)復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，更通過其自身結(jié)構(gòu)域與多個(gè)NP單體直接接觸，從而牢固地錨定在整個(gè)復(fù)合物上。

這種緊密的耦合具有關(guān)鍵的生物學(xué)功能：它穩(wěn)定了整個(gè)vRNP的結(jié)構(gòu)，確保了聚合酶在長鏈RNA模板上持續(xù)行進(jìn)而不脫落。更重要的是，這種相互作用可能參與了聚合酶功能的調(diào)控，例如在病毒基因組的復(fù)制（產(chǎn)生全長互補(bǔ)鏈）和轉(zhuǎn)錄（產(chǎn)生 capped mRNA）兩種模式之間進(jìn)行切換。這項(xiàng)研究為理解流感病毒的復(fù)制原理及開發(fā)靶向該復(fù)合物的新型抗病毒藥物提供了至關(guān)重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

3、體內(nèi)CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)ELOVL5促肺部炎癥消退的雙重機(jī)制

2025年11月4日，醫(yī)科院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所曹雪濤院士通訊在Immunity & Inflammation發(fā)表題為“In vivo AAV9-SB-CRISPR screen identifies fatty acid elongase ELOVL5 as a pro-resolving mediator in lung inflammation”的最新研究成果。

這篇文章利用一種先進(jìn)的體內(nèi)CRISPR篩選技術(shù)，成功發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了脂肪酸延長酶ELOVL5是肺部炎癥得以消退的關(guān)鍵促進(jìn)因子。

研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種高效的篩選平臺(tái)：他們將用于高效體內(nèi)遞送的AAV9病毒與睡美人（SB）轉(zhuǎn)座子-CRISPR系統(tǒng)結(jié)合，構(gòu)建了一個(gè)靶向多種候選基因的sgRNA文庫。將該文庫導(dǎo)入小鼠體內(nèi)后，他們誘導(dǎo)急性肺損傷模型，并通過分析炎癥消退期肺組織中sgRNA的富集情況，來尋找那些對(duì)炎癥消退至關(guān)重要的基因。

篩選結(jié)果表明，ELOVL5的缺失會(huì)顯著阻礙炎癥的消退。進(jìn)一步的機(jī)制研究揭示，ELOVL5負(fù)責(zé)催化合成長鏈多不飽和脂肪酸，這些脂肪酸是促消退介質(zhì)（如Resolvin D5）的前體分子。因此，當(dāng)ELOVL5功能受損時(shí)，體內(nèi)無法有效產(chǎn)生足夠的促消退脂質(zhì)介質(zhì)，導(dǎo)致炎癥持續(xù)無法緩解。

總之，這項(xiàng)研究不僅首次在體內(nèi)水平上系統(tǒng)性地篩選了炎癥消退的關(guān)鍵調(diào)控因子，還發(fā)現(xiàn)了ELOVL5是一個(gè)此前未被重視的、通過脂代謝調(diào)控炎癥 resolution 過程的關(guān)鍵分子，為治療急性肺損傷等持續(xù)性炎癥疾病提供了新的潛在治療靶點(diǎn)。

4、CryoSeek方法發(fā)現(xiàn)并證明“糖原纖維”的存在

2025 年 10 月，顏寧院士團(tuán)隊(duì)在預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv發(fā)布了題為CryoSeek identification of glycofibrils with diverse compositions and structural assemblies的最新研究成果。

這項(xiàng)研究報(bào)道了一種名為“CryoSeek”的新方法，并利用它發(fā)現(xiàn)了一類結(jié)構(gòu)多樣的生物纖維——糖原纖維。傳統(tǒng)認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)的許多纖維結(jié)構(gòu)（如細(xì)胞骨架）主要由蛋白質(zhì)構(gòu)成。而本研究的關(guān)鍵突破在于，它系統(tǒng)性地鑒定出這些纖維實(shí)際上是由蛋白質(zhì)和聚糖共同組裝而成的復(fù)合物，即“糖蛋白纖維”。

研究進(jìn)一步揭示，這類糖原纖維具有驚人的多樣性：它們由不同的核心蛋白與化學(xué)結(jié)構(gòu)各異的聚糖組合而成，并能進(jìn)一步組裝成形態(tài)和力學(xué)性能各異的高階結(jié)構(gòu)。

這一發(fā)現(xiàn)極大地拓展了我們對(duì)細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的認(rèn)知，表明糖生物學(xué)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)緊密交織。這些糖原纖維很可能在細(xì)胞力學(xué)支撐、信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞間通訊中扮演著此前未知的重要角色。

5、cryo-EM技術(shù)測定糖原纖維的絕對(duì)手性

2025 年 10 月，顏寧院士團(tuán)隊(duì)和胡名旭團(tuán)隊(duì)合作在預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv發(fā)布了題為“Absolute hand determination of glycofibrils from natural sources in cryo-EM”的最新研究成果。

這篇文章開發(fā)并驗(yàn)證了一種基于冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）的技術(shù)，能夠直接測定從天然生物樣本中提取的糖原纖維的絕對(duì)手性。

傳統(tǒng)上，cryo-EM單顆粒分析技術(shù)無法直接區(qū)分鏡像對(duì)稱的結(jié)構(gòu)。本研究通過分析糖原纖維在冰層中特定的傾斜角度，利用其對(duì)成像產(chǎn)生的微小但可測量的反差傳遞函數(shù)（CTF）不對(duì)稱性，成功推斷出這些纖維結(jié)構(gòu)的絕對(duì)手性。

這是該方法首次成功應(yīng)用于結(jié)構(gòu)高度復(fù)雜且不均一的天然糖原纖維。這一技術(shù)突破至關(guān)重要，因?yàn)樯锎蠓肿拥氖中灾苯記Q定了其生物學(xué)功能和相互作用。確定絕對(duì)手性能將糖原纖維的高分辨率結(jié)構(gòu)模型準(zhǔn)確地置于其真實(shí)的細(xì)胞環(huán)境中，為理解其精確的生物學(xué)機(jī)制奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

6、五味子活性成分抗代謝性脂肪性肝炎新機(jī)制

2025年11月5日，中國藥科大學(xué)王廣基院士、梁艷研究員團(tuán)隊(duì)在Phytomedicine發(fā)表了題為“Schisandra chinensis lignans and polysaccharides alleviate MASH via ASAH1-mediated regulation of hepatic ceramide homeostasis”的最新研究成果。

這篇文章深入探討了中藥五味子（Schisandra chinensis）中的兩種主要活性成分——木脂素和多糖，如何通過調(diào)控肝臟中的神經(jīng)酰胺代謝來緩解代謝相關(guān)脂肪性肝炎。

研究發(fā)現(xiàn)五味子的木脂素和多糖能夠顯著抑制肝臟中一種名為酸性神經(jīng)酰胺酶（ASAH1）的關(guān)鍵酶的活性與表達(dá)。ASAH1負(fù)責(zé)將復(fù)雜的神經(jīng)酰胺分解為鞘氨醇和游離脂肪酸，而神經(jīng)酰胺是一類具有脂毒性的鞘脂，其異常堆積會(huì)直接導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、胰島素抵抗、炎癥和纖維化，這些都是MASH的關(guān)鍵病理特征。

在MASH模型中，ASAH1的活性異常升高，導(dǎo)致神經(jīng)酰胺的分解代謝失衡，加劇了其脂毒性。五味子木脂素和多糖通過靶向抑制ASAH1，有效地恢復(fù)了肝臟中神經(jīng)酰胺的穩(wěn)態(tài)，減少了有害神經(jīng)酰胺的積累，從而減輕了肝臟的脂肪變性、抑制了炎癥反應(yīng)、減緩了肝纖維化的進(jìn)程。

綜上所述，該研究不僅揭示了五味子保肝作用的現(xiàn)代藥理學(xué)機(jī)制——即通過ASAH1介導(dǎo)的神經(jīng)酰胺穩(wěn)態(tài)調(diào)控來治療MASH，也為開發(fā)以ASAH1為靶點(diǎn)的新型MASH治療藥物提供了重要的科學(xué)依據(jù)和思路。

7、全程新輔助治療重塑直腸癌腫瘤免疫微環(huán)境

2025 年 11 月 6 日，重慶醫(yī)科大學(xué)張澤民院士團(tuán)隊(duì)在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為“Remodeling of T and endothelial cells during total neoadjuvant therapy in rectal cancer”的最新研究成果。

這項(xiàng)研究首次系統(tǒng)描繪了局部晚期直腸癌患者在“全程新輔助治療（TNT）”過程中其腫瘤微環(huán)境的動(dòng)態(tài)演化圖譜。研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序等技術(shù)，精細(xì)追蹤了患者從治療前到化療、放療后再至手術(shù)前的關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)，重點(diǎn)關(guān)注了T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化。

研究發(fā)現(xiàn)TNT治療能顯著重塑腫瘤免疫景觀，他們發(fā)現(xiàn)了一種名為“LAMB1+ 腫瘤反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞”的亞群在治療后顯著擴(kuò)增，這群細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗腫瘤細(xì)胞毒性，并與良好的治療反應(yīng)和臨床預(yù)后密切相關(guān)，可能成為預(yù)測療效和評(píng)估預(yù)后的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。

另一方面，研究還發(fā)現(xiàn)了腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞在放療后發(fā)生了一種特殊的“免疫抑制性重塑”。這些細(xì)胞會(huì)高表達(dá)如VEGFA等免疫抑制分子，可能構(gòu)筑了一個(gè)阻礙T細(xì)胞功能、導(dǎo)致免疫逃逸的微環(huán)境。這一發(fā)現(xiàn)為理解放療的“雙刃劍”效應(yīng)提供了新視角，即其在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也可能誘導(dǎo)了不利于免疫攻擊的抵抗機(jī)制。

該研究不僅深化了對(duì)TNT療法作用機(jī)制的理解，也為聯(lián)合抗血管生成藥物或免疫療法以提升直腸癌治療效果提供了強(qiáng)有力的理論依據(jù)和新的靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

1.https://www.nature.com/articles/s41467-025-64687-2

2.https://www.nature.com/articles/s41467-025-64741-z

3.https://doi.org/10.1007/s44466-025-00013-1

4.https://doi.org/10.1101/2025.09.30.679562

5.https://doi.org/10.1101/2025.09.30.679555

6.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711325011572

7.https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00449-0

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