阿司匹林和青霉素的成功早已揭示它們的潛力！從癌癥到心血管疾病，超50款這類藥物已獲FDA批準

編者按：新一代共價藥物正不斷突破局限，向可逆性共價結合及靶向半胱氨酸以外氨基酸殘基的方向快速拓展，為攻克“不可成藥”靶點帶來全新契機。依托端到端的CRDMO賦能平臺，藥明康德致力為全球合作伙伴提供覆蓋共價藥物發現與開發的一體化解決方案。

作為現代藥物研發的重要方向，共價藥物正持續拓展疾病治療的邊界。截至2024年，已有超過50款共價藥物獲FDA批準上市，廣泛應用于癌癥、病毒感染、遺傳性疾病及心血管疾病等領域。

早在上世紀，阿司匹林與青霉素的成功就已揭示共價藥物在臨床應用中的巨大潛力。與傳統非共價抑制劑不同，共價藥物能夠與靶點形成穩定的化學鍵，從而實現持久且強效的抑制作用。這一機制使其能夠在較低劑量下實現更高的靶點占有率，展現出廣闊的治療前景。

圖片來源： 123RF

根據結合方式的不同，共價藥物可分為不可逆與可逆兩類：不可逆抑制劑如青霉素，能夠實現對靶點的長期抑制；而可逆共價藥物如硼替佐米（bortezomib），則在保持療效持續性的同時，兼具調控上的靈活性。

而BTK抑制劑伊布替尼（ibrutinib）與EGFR抑制劑阿法替尼（afatinib）是首批基于理性設計策略開發的共價抑制劑。它們的成功不僅進一步驗證了共價結合的臨床價值，也確立了一種關鍵研發路徑——在已有可逆性分子的結構基礎上，引入可形成共價鍵的化學基團，從而顯著提升藥物活性與選擇性。

與此同時，KRAS G12C抑制劑sotorasib和adagrasib的誕生，標志著共價藥物研發理念的重要轉變。面對長期被視為“不可成藥”的KRAS靶點，研究人員突破性地采用直接篩選策略，尋找能與突變體半胱氨酸快速形成共價鍵的小分子。這一方法不再依賴修飾現有非共價分子，而是針對新靶點突變位點進行共價結合與優化，最終推動了首批KRAS靶向療法的問世，標志著共價藥物研發從傳統分子改造邁向靶點創新。

當前，新一代共價藥物在不斷提升選擇性的同時，其研發范圍也逐步擴展至更多樣化的靶點。傳統上以半胱氨酸為主的共價策略，正逐步拓展至賴氨酸、絲氨酸、蘇氨酸及酪氨酸等非半胱氨酸殘基，并通過引入新型共價彈頭結構，實現更高的特異性與更低的脫靶風險。這一創新路徑不僅有望進一步提升藥物的安全性與療效，也為眾多“難以成藥”靶點提供了新的解決思路，有望為更多患者帶來臨床獲益。

除作為抑制劑外，共價藥物在新興治療模式中也展現出日益廣泛的應用潛力，尤其是在誘導鄰近（induced proximity）領域。例如，通過開發能夠作用于E3泛素連接酶的共價招募分子，研究人員有望進一步拓展靶向蛋白降解（TPD）的作用范圍。與此同時，針對OTUB1的共價分子的發現，推動了去泛素化酶靶向嵌合體（DUBTAC）平臺的建立，該平臺可穩定囊性纖維化（CF）患者中的突變型CFTR蛋白，為這一嚴重遺傳疾病提供了全新的治療方向。

可見，共價分子的應用已不再局限于抑制功能，而是逐步延伸至多維度治療策略，為創新藥物研發開辟了更廣闊的發展空間。

▲藥明康德共價藥物發現能力

為助力全球合作伙伴加速下一代共價藥物的研發，從早期發現到IND申報，藥明康德建立的一體化發現平臺，并融合了三大互補技術：共價DNA編碼化合物庫（cDEL）、共價片段藥物發現（cFBDD）以及共價高通量篩選（cHTS），為共價藥物發現提供了高效的解決方案。

cDEL作為一項篩選技術，能夠高效探索龐大的化學空間，大幅提升發現多樣化共價分子及其結合彈頭的可能性。通過將DNA標簽作為“分子條形碼“，該平臺可在僅需極少量蛋白和化合物的條件下，實現快速且具成本效益的苗頭化合物發現，在化學多樣性至關重要的早期研發階段尤為突出。

▲藥明康德共價DEL庫介紹

憑借靈活的篩選策略，藥明康德的cDEL平臺擁有可逆與不可逆的共價結合物庫，篩選后通過測序解碼、再合成以及嚴格的DNA連接與非DNA連接檢測方法進行系統驗證。為滿足不同合作伙伴的研發需求，藥明康德提供兩種不可逆共價藥物篩選模式：DELink Pro——涵蓋16億化合物和184種專門設計的共價彈頭，并提供獨特且可定制的一步式解決方案；以及DELinkLite——包含超過1400萬化合物的精簡平臺，可為客戶提供更便捷的數據獲取與利用。

cFBDD平臺基于一個經過嚴格篩選的化合物庫，包含超過2600個結構多樣化的片段，每個片段均按照“三規則”設計（即藥物片段的分子量應不超過300 Da，cLogP不大于3，且氫鍵供體或受體的數量不超過3，以確保其分子保持小巧、具備良好溶解性），以確保理化性質與化學多樣性的優化。該平臺以小而低復雜度的分子片段為核心，高效探索結合位點，并通過引入帶有親電基團的片段，快速識別可作為優化起點的共價結合物。結合高通量質譜以及X射線晶體學、核磁共振（NMR）等結構生物學方法，cFBDD能夠在原子水平提供片段–蛋白相互作用的深度洞察，從而支持理性設計與系統優化。該片段庫無化學反應性與穩定性問題，且具備良好的可合成性。

▲共價片段藥物發現平臺篩選流程

憑借結構精度、快速周期與高效的苗頭至先導化合物轉化，cFBDD已成為推動新型共價先導分子的重要工具，尤其適用于挑戰性靶點或傳統意義上“不可成藥”的靶點。

cHTS平臺是集合了藥明康德cHTS共價庫和多種篩選方法的高通量篩選平臺。藥明康德的cHTS共價庫約有6萬9千個分子，涵蓋50多種不同類型的共價彈頭，反應活性范圍多樣。這些化合物能夠作用于九類不同的氨基酸殘基，將共價藥物發現的范圍從半胱氨酸擴展至絲氨酸、賴氨酸以及其他殘基專屬的化合物庫。由于這些替代性殘基在蛋白中更為豐富，并具備環境特異性的反應活性，該化合物庫不僅能夠拓展潛在的治療靶點空間，還有望提升藥物選擇性并減少脫靶作用。

▲藥明康德共價HTS庫介紹

cHTS平臺可提供多種篩選方法：作為共價藥物發現中最成熟的方法之一，功能性實驗支持的高通量篩選能夠直接在酶學或細胞系統中測試大量含親電基團的分子，快速生成功能性數據，以確認化合物的真實抑制活性。同時，高通量質譜篩選可快速直接檢出靶點分子量位移，以確認化合物的實際結合。這確保了所識別的苗頭化合物具備下游優化和臨床開發的理想特性，為后續研發奠定基礎。

同時，cHTS平臺提供多種正交苗頭化合物驗證，為從苗頭到先導保駕護航。整合了高通量化學的cHTS平臺同時提供D2B解決方案。D2B解決方案包括了快速合成和快速檢測，為苗頭化合物擴展提供支持。藥明康德的cHTS共價平臺不只是一個單一的篩選平臺，同時可以為苗頭化合物發現和從苗頭到先導提供全方位支持。

在篩選平臺之外，藥明康德還建立了一整套早期藥物發現技術平臺，涵蓋生物物理學、生物化學及細胞學檢測，為全球合作伙伴共價藥物的開發提供堅實的支持。

整體而言，共價藥物通過在體內與靶點蛋白形成穩定的共價鍵，能夠高效、持久地發揮治療作用，正成為攻克“不可成藥”靶點和耐藥性問題的重要策略。依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，藥明康德也將繼續致力于助力全球合作伙伴加速突破性療法的開發，以造福病患。

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