羅氏將全面公開TIGIT單抗4項失敗III期數(shù)據(jù)

近日，ESMO大會公布的摘要議程顯示，羅氏將在10月的柏林會議上完整公布其TIGIT抗體tiragolumab四項關鍵研究的失敗數(shù)據(jù)。這一舉動在業(yè)內(nèi)引起廣泛關注——盡管藥物開發(fā)已終止，羅氏仍選擇全面公開數(shù)據(jù)。

作為TIGIT領域投入最早、押注最重的制藥巨頭，羅氏在這一靶點上的研發(fā)投入據(jù)估計高達60億美元，如今這一決策無疑為整個行業(yè)提供了寶貴的參考資料。

圖源：oncologypipeline

從科學角度看，這些完整數(shù)據(jù)或許比成功的臨床試驗更具價值。它們將幫助整個行業(yè)回答關鍵問題：TIGIT是靶點選擇錯誤，還是臨床開發(fā)策略失誤？是聯(lián)合用藥方案存在問題，還是患者選擇標準需要優(yōu)化？每一個失敗細節(jié)，都可能為仍在堅守的后來者節(jié)省數(shù)億美元研發(fā)投入。

bioSeedin柏思薈也將在屆時對該數(shù)據(jù)進行解讀，歡迎持續(xù)關注我們。

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羅氏的十年一夢

TIGIT靶點的出世是頂著“下一代PD-1”光環(huán)的，之所以被稱為下一個PD-1，在于其免疫抑制的機制與PD-1具有一定的相似性，并在多種實體瘤中廣泛表達，特別是聯(lián)用PD-1/PD-L1可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，并吸引了一眾MNC入局。

其中羅氏于2016年率先啟動了TIGIT抗體tiragolumab的I期臨床，成為這一賽道的領跑者。

2020年ASCO大會上，羅氏公布了tiragolumab聯(lián)合PD-L1使晚期肺癌患者無進展生存期翻倍的數(shù)據(jù)，瞬間點燃行業(yè)熱情。當時，PD-1療法正面臨響應率有限和耐藥性的瓶頸，TIGIT聯(lián)合療法被視為破局希望。

然而，輝煌是短暫的。2022年，羅氏遭遇首次重大滑鐵盧：tiragolumab聯(lián)合PD-L1治療小細胞肺癌的III期臨床失敗，隨后非小細胞肺癌的III期試驗也未達到PFS主要終點。

失敗如多米諾骨牌般接連而至。2024年7月，tiragolumab在轉移性非鱗狀非小細胞肺癌II/III期研究中再次折戟；4個月后，其聯(lián)合PD-L1治療非小細胞肺癌的III期臨床也未能達到OS主要終點。

2025年7月，至羅氏公布2025 Q2財報，羅氏宣布終止tiragolumab所有剩余臨床試驗，標志著這一項目長達10年的研發(fā)歷程徹底畫上句號。

要知道，在幾個月前的2025 AACR上，羅氏就已經(jīng)公布了 Tiragolumab聯(lián)合Tecentriq治療非小細胞肺癌的 III 期臨床 SKYSCRAPER-01 完整數(shù)據(jù)。而隨著未來幾日，羅氏將公布剩余4項III期完整臨床數(shù)據(jù)結果，業(yè)內(nèi)的關注重點可能更多在于 “可吸取的經(jīng)驗教訓”，既包括藥物研發(fā)領域III期試驗決策的普遍經(jīng)驗，也涵蓋針對 TIGIT 靶點的特定啟示，而非繼續(xù)推進該靶點的未來價值。

另外，在其他MNC TIGIT 抑制劑研發(fā)失利案例中，默沙東的 vibostolimab 和 iTeos / GSK的 belrestotug 目前均暫未出現(xiàn)在 ESMO 大會已公布的摘要標題中。

02

TIGIT的下一個新機遇

盡管羅氏全面退出了TIGIT賽道，但這一領域并未完全沉寂。冷靜下來的資本和研發(fā)力量正在以更理性方式探索這一靶點的可能性。

MNC中，阿斯利康成為少數(shù)仍在堅持的玩家之一。其抗TIGIT×PD-1雙特異性抗體rilvegostomig的相關研究將在今年ESMO上進行展示。與單靶點策略不同，雙抗或許能夠通過協(xié)同作用提高療效，這代表了TIGIT研發(fā)的一個新方向。

與此同時，國內(nèi)藥企也在這一領域展現(xiàn)出獨特的創(chuàng)新力。

近日，康方生物公布旗下獨立自主研發(fā)的TIGIT/TGF-β雙靶點抗體融合蛋白AK130，聯(lián)合AK112，用于治療既往接受過系統(tǒng)性治療（不超過二線）進展的局部晚期或轉移性胰腺癌的注冊性II期臨床研究（AK130-202），已完成首例患者入組。

根據(jù)公開資料顯示，作為一種新型的融合 TGF-βRII 蛋白的 TIGIT 抗體，AK130 可抑制 TIGIT 介導的免疫抑制，同時降低 TME 中的 TGF-β 水平。通過改造 IgG4 骨架的抗體的 Fc 區(qū)，來消除抗體依賴性細胞介導的細胞毒性 (ADCC) 和補體依賴性細胞毒性 (CDC)，從而將淋巴細胞損失降至最低，最終實現(xiàn)高效且安全性的抗腫瘤作用。

AK130 的結構和作用機制

在 2022 ESMO 年會上，康方首次公布了 AK130 臨床前研究數(shù)據(jù)。研究顯示，AK130 可特異性地結合 TIGIT、TGF-β，并具有高親和力；展示強大的抗腫瘤效應，且不具有 ADCC 和 CDC 作用，安全性佳。

除此之外，AK130也是全球首個、目前唯一進入注冊臨床階段的TIGIT/TGF-β雙靶點抗體融合蛋白。AK130-202研究的啟動，有助于進一步強化公司在全球腫瘤治療IO 2.0時代的領先地位與戰(zhàn)略布局（相關閱讀鏈接：）。

另外，匯宇制藥也布局了三抗HY-0007（PD-1/TIGIT/IL-15），其作為匯宇制藥首款進入臨床階段的大分子創(chuàng)新藥物，從分子設計上來看，能夠利用腫瘤微環(huán)境中PD1和TIGIT高表達的特性，將更多的IL-15分子導向至腫瘤組織中，靶向免疫干細胞及功能耗竭的免疫細胞。

一方面通過誘導擴增免疫干細胞補充效應細胞數(shù)量，另一方面通過逆轉耗竭性T細胞的功能加強抗腫瘤效應，部分克服免疫耐藥的現(xiàn)象，為免疫治療后疾病進展的腫瘤患者提供更多的治療手段。

HY-0007已于2024年9月份獲得了臨床試驗批件，目前處于臨床1/2期

可以看到，國內(nèi)外多家biotech公司并未放棄探索TIGIT靶點的可能性，但大部分已從單純的聯(lián)合用藥轉向雙特異性抗體或融合蛋白等更復雜的分子設計。