轉(zhuǎn)移灶消失！NK細(xì)胞療法讓肺癌、腸癌、子宮內(nèi)膜癌患者受益

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報(bào)告，在大多數(shù)國(guó)家，癌癥是70歲以下人群的主要死亡原因之一。長(zhǎng)期以來(lái)，人類一直在尋求更準(zhǔn)確、更有效的治療策略。在過(guò)去十年中，免疫療法在癌癥治療方面取得了顯著進(jìn)展。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的引入，使得一些以往高度難治的惡性腫瘤也能獲得緩解。此外，嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的緩解率也顯示出顯著效果。然而，其固有的局限性，如成本高昂、制備過(guò)程復(fù)雜、嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性，以及在實(shí)體瘤中的療效不佳，正日益凸顯。而在眾多新興免疫療法中，自然殺傷（NK）細(xì)胞療法因其獨(dú)特的作用機(jī)制與相對(duì)較少的副作用，逐漸受到廣泛關(guān)注。

關(guān)于NK細(xì)胞療法

自然殺傷細(xì)胞（NK）是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，是人體抵御病毒感染和腫瘤形成的“第一道防線”。NK細(xì)胞約占所有循環(huán)淋巴細(xì)胞的5%至15%，同時(shí)也是淋巴結(jié)、骨髓、肝臟及其他髓外部位淋巴細(xì)胞群的重要組成部分。

1976年，NK細(xì)胞首次被定義為一類區(qū)別于T細(xì)胞和B細(xì)胞的淋巴細(xì)胞。起初，人們認(rèn)為NK細(xì)胞僅偶爾表現(xiàn)出細(xì)胞毒性活性，但如今它們被認(rèn)為是無(wú)需預(yù)先致敏且不受主要組織相容性復(fù)合體（MHC）限制、對(duì)抗惡性腫瘤的關(guān)鍵且不可或缺的免疫細(xì)胞。

作為先天免疫的重要效應(yīng)因子，NK細(xì)胞可以作為殺手釋放炎癥細(xì)胞因子，而無(wú)需預(yù)致敏。它們不僅直接破壞腫瘤細(xì)胞，還能調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能以清除腫瘤細(xì)胞。這些功能依賴于其細(xì)胞表面表達(dá)的受體發(fā)出的抑制和激活信號(hào)。抑制性受體的任務(wù)是識(shí)別健康細(xì)胞上的自身MHC I類配體，防止NK細(xì)胞的激活，保護(hù)健康細(xì)胞不被破壞。

當(dāng)腫瘤通過(guò)與NK細(xì)胞受體的相互作用傳遞陽(yáng)性信號(hào)時(shí)，NK細(xì)胞會(huì)激活并通過(guò)脫顆粒直接破壞腫瘤。釋放的顆粒中含有穿孔素和顆粒酶。顧名思義，穿孔素可在靶細(xì)胞膜上穿孔，導(dǎo)致滲透性裂解；而顆粒酶則可誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。

除了直接殺傷作用外，NK細(xì)胞還可分泌多種調(diào)控性細(xì)胞因子和趨化因子，影響其他先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的活性，從而協(xié)同清除靶細(xì)胞。

與傳統(tǒng)的癌癥治療方法不同，NK細(xì)胞療法具有特異性強(qiáng)、副作用小、療效持久等優(yōu)點(diǎn)。它可以精準(zhǔn)地識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞，而不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成損傷，從而大大減少了治療的副作用。

憑借目前對(duì)NK細(xì)胞生物學(xué)和功能的了解，NK細(xì)胞已發(fā)展成為癌癥免疫治療的有力工具。

NK細(xì)胞聯(lián)合療法讓晚期肺癌腫瘤顯著縮小

2023年，《Respiratory Medicine Case Reports》報(bào)告了一例帕博利珠單抗治療后進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)自體NK細(xì)胞治療+吉西他濱+貝伐珠單抗治療后腫瘤明顯縮小的病例報(bào)告。

該患者于2019年被診斷為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），左肺上葉有一大小為25×31mm的原發(fā)腫瘤，并侵犯縱隔組織并包繞主動(dòng)脈。縱隔內(nèi)可見多個(gè)淋巴結(jié)，最大約5×15mm，右肺上葉可見兩個(gè)淋巴結(jié)，大小分別為5mm和7mm。

該患者接受化療后實(shí)現(xiàn)短時(shí)間的緩解，2020年出現(xiàn)局部進(jìn)展，原發(fā)腫瘤增大至28×29mm，此外，還發(fā)現(xiàn)左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)腫大，大小為9×6mm。

隨后嘗試二線治療，但腫瘤繼續(xù)增大并有新病灶。2020年10月，患者改用聯(lián)合治療：自體NK細(xì)胞輸注+吉西他濱/貝伐珠單抗，治療后腫瘤明顯縮小，療效顯著，經(jīng)檢查未發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)及雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)腫大。聯(lián)合治療后，干咳和胸痛癥狀消失，患者飲食改善，患者生活質(zhì)量明顯改善。聯(lián)合治療期間未觀察到明顯副作用，肝腎功能評(píng)估在正常范圍內(nèi)。

該病例表明，NK細(xì)胞聯(lián)合治療方案是晚期非小細(xì)胞肺癌患者的潛在治療方法。

除上述晚期非小細(xì)胞肺癌案例外，NK細(xì)胞療法在其他實(shí)體瘤治療中也展現(xiàn)出積極前景。

NK細(xì)胞療法助結(jié)腸癌患者三年無(wú)復(fù)發(fā)

2023年，《Cancer Reports》報(bào)告了NK細(xì)胞療法用于可切除結(jié)腸癌患者的三年隨訪病例。患者為一名64歲女性，因橫結(jié)腸腫瘤導(dǎo)致部分腸梗阻，并有血性腹瀉病史。患者接受兩個(gè)周期的NK細(xì)胞治療后，未報(bào)告任何免疫相關(guān)不良反應(yīng)，在結(jié)腸癌根治術(shù)后3年的臨床隨訪期間，患者能夠良好地耐受日常活動(dòng)，未出現(xiàn)局部或區(qū)域性復(fù)發(fā)的體征與癥狀，截至2022年12月下旬，亦未出現(xiàn)長(zhǎng)期心肺系統(tǒng)并發(fā)癥。

該隨訪病例表明，NK細(xì)胞療法在局部晚期結(jié)腸腺癌中顯示出良好的療效，具有可行性且耐受性佳。

晚期子宮內(nèi)膜癌患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)完全消失

2023年6月，國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)在《Frontiers in lmmunology》上介紹了一位晚期子宮內(nèi)膜癌患者接受臍帶血（CB）來(lái)源的 NK 細(xì)胞后轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)實(shí)現(xiàn)完全消失的病例。

該患者不規(guī)則陰道出血2年，腹痛1個(gè)月后經(jīng)過(guò)檢查發(fā)展腹部和盆腔內(nèi)有一個(gè)175×138×136毫米的占位性病變，同時(shí)發(fā)現(xiàn)縱隔、雙側(cè)鎖骨上、腹膜后及盆腔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，可能已發(fā)生肺轉(zhuǎn)移、左腰大肌及雙側(cè)上段輸尿管轉(zhuǎn)移。經(jīng)活檢病理及免疫組化，診斷為低分化子宮內(nèi)膜癌。由于腫瘤已廣泛轉(zhuǎn)移，無(wú)法手術(shù)完全切除，且因化療副作用難以耐受，因此，患者入組了一項(xiàng)使用臍帶血來(lái)源的NK細(xì)胞（CB-NK）免疫療法的臨床試驗(yàn)。第一周期后患者達(dá)到部分緩解（PR），她的體力、食欲和睡眠明顯改善，掃描顯示腹部腫塊和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)顯著縮小。

第二個(gè)周期后，頸部、縱隔、腹膜后和骨盆的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)完全消失，骨轉(zhuǎn)移代謝也恢復(fù)正常。她的生活質(zhì)量大幅提升。

該病例顯示出NK細(xì)胞療法抑制腫瘤生長(zhǎng)的巨大潛力。

NK細(xì)胞的缺陷

雖然自然殺傷細(xì)胞具有很強(qiáng)的抗癌能力，但它們也有一些潛在的缺陷。與T細(xì)胞不同，T細(xì)胞會(huì)大量增殖以消滅感染或病變細(xì)胞，而NK細(xì)胞在被輸注到患者體內(nèi)后通常不會(huì)顯著增殖。這將使他們處于明顯的不利地位。癌癥患者中有數(shù)十億個(gè)癌細(xì)胞；輸入數(shù)百萬(wàn)個(gè)NK細(xì)胞需要它們分裂數(shù)千次才能有效對(duì)抗腫瘤，但在大多數(shù)情況下，這不會(huì)發(fā)生。

第二個(gè)缺點(diǎn)是自然殺傷細(xì)胞的壽命短。T細(xì)胞可以存活很長(zhǎng)時(shí)間，但自然殺傷細(xì)胞據(jù)信只能存活幾天。因此，如果他們被轉(zhuǎn)移到患者身上，他們會(huì)相對(duì)較快地消失。

T細(xì)胞和NK細(xì)胞之間的差異反映了它們?cè)诿庖呦到y(tǒng)對(duì)疾病的反應(yīng)中截然不同的作用。NK細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的一部分，它可以處理身體以前從未遇到過(guò)的疾病和感染。因?yàn)樗鼈儾灰蕾囉凇坝涀　毕惹案腥静⑶冶仨氃鲋巢拍芷较⑿赂腥镜囊恍〔糠旨?xì)胞，所以NK細(xì)胞隨時(shí)準(zhǔn)備攻擊。在這方面，NK細(xì)胞拒絕增殖是一項(xiàng)重要資產(chǎn)：它們本質(zhì)上是為了速度而犧牲數(shù)量。相比之下，T細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的一部分。他們從經(jīng)驗(yàn)中學(xué)習(xí)。當(dāng)他們擊敗傳染性病原體（例如特定類型的細(xì)菌或病毒）時(shí)，他們就有能力在該病原體返回體內(nèi)時(shí)識(shí)別并對(duì)抗它。

結(jié)語(yǔ)

NK細(xì)胞療法具有來(lái)源豐富、副作用少等優(yōu)點(diǎn)，是癌癥領(lǐng)域一項(xiàng)非常有前景的治療方式。基因編輯技術(shù)的進(jìn)步使得NK細(xì)胞療法得以快速發(fā)展，隨著臨床研究的不斷深入，NK細(xì)胞療法正朝著更加精準(zhǔn)、高效、安全的方向發(fā)展，相信，NK細(xì)胞療法將在未來(lái)的精準(zhǔn)醫(yī)療中扮演越來(lái)越重要的角色。