設(shè)置星標(biāo) 關(guān)注,從此你的世界多點(diǎn)科學(xué)~
今日啟明星
CAREERS
楊赟
環(huán)碼生物董事長(zhǎng)兼CTO
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作者序
知道楊赟是在前不久的“AI醫(yī)療科技產(chǎn)業(yè)峰會(huì)暨2025生命健康科技概念驗(yàn)證大賽”啟動(dòng)會(huì)上。那次會(huì)上這位星友、環(huán)碼生物董事長(zhǎng)兼首席技術(shù)官(CTO)參加了圓桌討論,就探索AI醫(yī)療應(yīng)用場(chǎng)景的突破發(fā)展話(huà)題發(fā)表見(jiàn)解。散會(huì)前我倆簡(jiǎn)單聊了一下,他介紹自己前些年在中國(guó)科學(xué)院做環(huán)形RNA研究,這兩年走上創(chuàng)業(yè)之路,當(dāng)下正和幾十位志同道合的創(chuàng)業(yè)者一起做RNA藥物的研發(fā)。目前公司已得到多家投資機(jī)構(gòu)青睞,數(shù)億元融資即將到位。寥寥幾句話(huà)的介紹,讓人感受到其中的信息量,這應(yīng)該是一個(gè)有故事的年輕人,《今日啟明星》專(zhuān)欄也希望遇見(jiàn)這樣有特點(diǎn)、有故事的被訪(fǎng)者。
環(huán)碼生物位于浦東外高橋保稅區(qū)的復(fù)旦科技園創(chuàng)新中心,有上千平方米的空間,這里集中了公司的研發(fā)部門(mén)和管理部門(mén),生產(chǎn)部門(mén)在另一處。我的第一感覺(jué)是作為初創(chuàng)公司,環(huán)碼生物的體量不小。
“下崗的父母創(chuàng)業(yè)自救,敢于承擔(dān)的態(tài)度影響了我”
楊赟出生于1984年,浙江蕭山人。楊家所在村落離錢(qián)塘江不遠(yuǎn),他們賴(lài)以生活的耕地是在退潮后的鹽堿地上圍墾而成。楊赟爺爺就是20世紀(jì)五六十年代圍墾大軍中的一員。鹽堿地的種植收益有限不足以溫飽,蕭山這一帶多數(shù)人還是走了農(nóng)工商結(jié)合之路,村民中有務(wù)工的、種田的、做小生意的。
楊赟是獨(dú)生子女,父母原先在一家服裝廠(chǎng)上班,楊爸做過(guò)幾年銷(xiāo)售。楊赟小學(xué)四年級(jí)后,受經(jīng)濟(jì)下行影響,楊家賴(lài)以為生的服裝廠(chǎng)停產(chǎn),父母雙雙下崗。雷霆壓力之下,楊赟父母選擇自救。楊爸利用原來(lái)跑銷(xiāo)售積累的關(guān)系和原先企業(yè)的業(yè)務(wù)合作關(guān)系,在村里找了一處閑置的院落租用作工場(chǎng),購(gòu)置了剪裁、縫紉、軋邊機(jī)等設(shè)備,陸續(xù)招募了十幾位原來(lái)廠(chǎng)里的同事,開(kāi)辦了一家小型服裝廠(chǎng),承接工作服、襯衫等服裝的加工制作。這家小服裝廠(chǎng)一直運(yùn)營(yíng)到楊赟上大學(xué)。
這10多年里,楊赟目睹父母為創(chuàng)辦企業(yè)的操勞和付出。一直到上高中,他都會(huì)利用寒暑假到廠(chǎng)里幫忙。楊赟父母平時(shí)從不對(duì)兒子講人生大道理,只是偶爾關(guān)照一下把書(shū)讀好。文化程度不高的父母在楊赟心里是高大的。人到中年的爸媽遭遇下崗打擊,想方設(shè)法找出路,自救的同時(shí)也幫了十幾個(gè)家庭。楊赟上初中不久,楊家在蕭山城區(qū)買(mǎi)了離學(xué)校較近的商品房,他家也因此落戶(hù)到城里,從初二到高三,楊赟大都是一個(gè)人,吃飯?jiān)诩议T(mén)口的小飯鋪,父母一般周末過(guò)來(lái),但一有任務(wù)就要回村里趕工。
學(xué)業(yè)方面,楊赟的數(shù)理基礎(chǔ)較好,英語(yǔ)和語(yǔ)文相對(duì)弱。他初中起才接觸字母ABC,與那些小學(xué)就上英語(yǔ)的同學(xué)有差距,但他重視了以后慢慢就跟上了,到了初中后半段達(dá)到中等偏上的水平。高三模擬考他的成績(jī)達(dá)到蕭山中學(xué)年級(jí)前20。
2003年高考他如愿考入浙江大學(xué),在選專(zhuān)業(yè)上他也很用心。是時(shí)第一波互聯(lián)網(wǎng)熱開(kāi)始降溫,但互聯(lián)網(wǎng)和電腦技術(shù)已經(jīng)普及開(kāi)來(lái),也是在那時(shí)“21世紀(jì)是生命科學(xué)的世紀(jì)”的說(shuō)法很流行。關(guān)心這些動(dòng)向的楊赟就考慮生命科學(xué)和信息科學(xué),于是選了浙大2002年起招生的新興專(zhuān)業(yè)——生物信息學(xué)。
專(zhuān)業(yè)的考慮和決定都是楊赟自己做出的,這多少與他獨(dú)立生活的經(jīng)歷有關(guān)。“我的情緒比較穩(wěn)定,做了決定的事情就朝前推,想得太多可能有些機(jī)會(huì)就抓不住了。生物信息學(xué)就是自己當(dāng)時(shí)的判斷和選擇。”
回顧自己的成長(zhǎng)變化,楊赟認(rèn)為父母對(duì)自己的影響很大。“蕭山人有創(chuàng)業(yè)的傳統(tǒng),那個(gè)地方靠種地有時(shí)候養(yǎng)不活自己和家人,創(chuàng)業(yè)做小生意成了很多人的選擇。父母決定自己辦廠(chǎng)真的是很有魄力的一步。這種遇事不回避,敢于承擔(dān)的態(tài)度也影響了我。爺爺這一輩圍墾造田也是蠻有擔(dān)當(dāng)?shù)摹_@些當(dāng)時(shí)家人都沒(méi)有刻意對(duì)我說(shuō),但對(duì)我人生肯定有潛移默化的影響。”
基于對(duì)生物信息學(xué)本質(zhì)的理解,攻博期間重點(diǎn)轉(zhuǎn)向RNA研究
本科生階段開(kāi)始時(shí),楊赟對(duì)生物信息學(xué)的理解是以計(jì)算機(jī)為手段來(lái)解決生命科學(xué)的問(wèn)題。但真正進(jìn)到專(zhuān)業(yè)后,他發(fā)覺(jué)情況不是這樣的,本科階段學(xué)的主要是生物學(xué)基礎(chǔ),直到上專(zhuān)業(yè)課后才慢慢有了計(jì)算機(jī)課程。這對(duì)想多學(xué)一點(diǎn)計(jì)算機(jī)知識(shí)的楊赟來(lái)說(shuō)不免有點(diǎn)失望。到了大三下、大四后,楊赟開(kāi)始悟到生物學(xué)與信息學(xué)的結(jié)合其實(shí)在于要有大量的生物學(xué)基礎(chǔ)數(shù)據(jù),有了不斷增加的海量數(shù)據(jù),信息技術(shù)才有用武之地。
當(dāng)時(shí)(2006)雖然離生命科學(xué)領(lǐng)域發(fā)生的驚天動(dòng)地的大事件——人類(lèi)基因組工作草圖完成——已經(jīng)過(guò)去幾年,但隨之而來(lái)的是更多的疑問(wèn)。解答這些問(wèn)題,需要更多的不同物種的包括基因序列在內(nèi)的生物數(shù)據(jù),以及不同個(gè)體的生物數(shù)據(jù)。即使到今天,在人類(lèi)基因組測(cè)序計(jì)劃完成1/4世紀(jì)后,人類(lèi)掌握的物種、不同人群的生物數(shù)據(jù)也只是冰山一角,這些基礎(chǔ)生物學(xué)信息數(shù)據(jù)都有待填補(bǔ)。
楊赟進(jìn)大學(xué)的那一年,受耗資數(shù)億美元完成的對(duì)人類(lèi)基因組30億個(gè)堿基對(duì)測(cè)序的大科學(xué)工程的影響,一些科學(xué)家提出將個(gè)體基因組測(cè)序成本降低到1000美元內(nèi)的目標(biāo)。“這些信息當(dāng)時(shí)都在振奮和刺激著我們這些生物信息學(xué)專(zhuān)業(yè)的學(xué)生,至少讓我們看到了未來(lái)將進(jìn)入技術(shù)和信息加速迭代的時(shí)代。我們生逢其時(shí)。當(dāng)時(shí)我就想應(yīng)該去做一些能產(chǎn)生更多數(shù)據(jù)量的工作,有更多的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)才可能去做更多的數(shù)據(jù)挖掘。”
有了這個(gè)念想和準(zhǔn)備的楊赟在得到本校保研機(jī)會(huì)后,就選了生物化學(xué)與分子生物學(xué),并把重點(diǎn)放在RNA研究上。因?yàn)樵谒磥?lái)RNA研究有助于了解更多的遺傳信息的傳遞過(guò)程,RNA本身具有的多樣性也會(huì)大大增加生命活動(dòng)和生物數(shù)據(jù)的多樣性。楊赟的導(dǎo)師是浙大生命科學(xué)學(xué)院的金勇豐教授,求研心切的他研一還沒(méi)開(kāi)學(xué)就進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室,晚上都要到9~10點(diǎn)鐘才離開(kāi),非常投入。楊赟誠(chéng)實(shí)告知,他很喜歡做實(shí)驗(yàn)的過(guò)程也與他相對(duì)內(nèi)向的性格有關(guān)。“我不喜歡拋頭露面,在實(shí)驗(yàn)室待著的感覺(jué)對(duì)我來(lái)說(shuō)特別好。”
當(dāng)時(shí)(2007),小RNA研究非常熱門(mén),相關(guān)研究還獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。但是金老師帶領(lǐng)下的研究組不為所動(dòng),他們?nèi)詧?zhí)著于RNA編輯這一相對(duì)小眾的方向。因?yàn)榻鹄蠋熞庾R(shí)到DNA到RNA不會(huì)只是簡(jiǎn)單的拷貝,其中一定伴隨了很多RNA加工過(guò)程,包括剪接、編輯等,其中每一步都值得去了解。
RNA分子是單鏈結(jié)構(gòu),這也使得其內(nèi)部極易通過(guò)兩段RNA的配對(duì)形成二級(jí)結(jié)構(gòu)。楊赟在導(dǎo)師指導(dǎo)下希望通過(guò)研究二級(jí)結(jié)構(gòu)對(duì)RNA編輯和可變剪接的調(diào)控作用,揭示 RNA 二級(jí)結(jié)構(gòu)在RNA加工過(guò)程中扮演的角色,進(jìn)而理解RNA加工異常引發(fā)疾病的機(jī)理,為相關(guān)藥物研發(fā)提供理論依據(jù)與思路。
訪(fǎng)談中,楊赟多次提到金老師,稱(chēng)金老師是自己科研道路上的啟蒙導(dǎo)師,是金老師讓他知道做科研不能一味追逐熱點(diǎn),還是需要堅(jiān)持初心,耐住寂寞,不斷探索才能取得成功。
博士期間(2008—2010)楊赟每年都有一篇SCI一作文章,到博士階段的第四年已達(dá)到對(duì)博士畢業(yè)的論文要求,導(dǎo)師提議他去看看外面的世界。在申請(qǐng)并獲得國(guó)家留學(xué)基金委資助后,楊赟到波士頓大學(xué)RNA編輯酶的發(fā)現(xiàn)者楊靜華教授的實(shí)驗(yàn)室做為期一年的交流學(xué)習(xí)。
這段經(jīng)歷開(kāi)拓了楊赟的眼界,讓他實(shí)際感受到國(guó)外一流實(shí)驗(yàn)室的科研氛圍。楊教授實(shí)驗(yàn)室的課題主要圍繞臨床問(wèn)題展開(kāi),這與楊赟之前熟悉的主要針對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題求解的科研很不一樣。楊赟在那里經(jīng)常做的事就是通過(guò)醫(yī)院收集的病人樣品來(lái)分析蛋白質(zhì)、RNA的變化,并分析其改變的機(jī)理及其與疾病的相關(guān)性。
進(jìn)入環(huán)形RNA研究領(lǐng)域,并萌發(fā)環(huán)形RNA做藥之想
完成訪(fǎng)學(xué)回國(guó)后楊赟就準(zhǔn)備畢業(yè)并考慮未來(lái)的職業(yè)規(guī)劃。當(dāng)時(shí)如果博士留校工作很強(qiáng)調(diào)要有長(zhǎng)期的海外經(jīng)歷,于是他考慮到美國(guó)去做博士后研究。經(jīng)金老師推薦,楊赟前往美國(guó)從事博士后研究,并在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展RNA研究:先到北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校做環(huán)形RNA和可變剪接研究,之后在加州大學(xué)洛杉磯分校做環(huán)形RNA、RNA編輯和可變剪接方面的研究。
其中在北卡教堂山分校期間進(jìn)入和開(kāi)展的環(huán)形RNA翻譯的分子機(jī)制和調(diào)控機(jī)理研究對(duì)他的影響和意義更大。通過(guò)系統(tǒng)性研究,他發(fā)現(xiàn)了生物體內(nèi)天然存在的環(huán)形RNA可以通過(guò)一種特殊的RNA修飾——m6A——來(lái)啟動(dòng)翻譯,并在體內(nèi)鑒定了大量可以翻譯的環(huán)形RNA。之后,他又進(jìn)一步研究什么樣的序列可以啟動(dòng)環(huán)形RNA的翻譯。通過(guò)大規(guī)模的篩選,楊赟等人發(fā)現(xiàn)了一系列可以啟動(dòng)環(huán)形RNA翻譯的序列元件。這些工作為接下來(lái)用環(huán)形RNA表達(dá)有疾病治療功效的蛋白,提供了必要的理論依據(jù)。
楊赟這里多次提到的環(huán)形RNA我之前未有所聞,所以請(qǐng)他做一點(diǎn)名詞解釋。楊赟說(shuō),一般RNA是線(xiàn)性的,環(huán)形RNA顧名思義就是一種閉環(huán)RNA分子。作為一種特殊的RNA結(jié)構(gòu),環(huán)形RNA與線(xiàn)性RNA最大不同在于沒(méi)有末端,這賦予了它一些特殊的性質(zhì),例如更高的穩(wěn)定性和更低的免疫原性。也因此,它有望成為下一代mRNA藥物技術(shù)平臺(tái)。
也是在北卡教堂山分校博后期間,楊赟開(kāi)始接觸一種特殊的RNA剪接形式,稱(chēng)為反向剪接,它的剪接產(chǎn)物就是環(huán)形RNA。由此他開(kāi)始了環(huán)形RNA翻譯功能研究。在了解了環(huán)形RNA翻譯的分子機(jī)理,并通過(guò)序列優(yōu)化實(shí)現(xiàn)高效翻譯后,楊赟發(fā)現(xiàn)環(huán)形RNA可以作為一種高效表達(dá)蛋白的載體,由此萌發(fā)了用環(huán)形RNA做藥的想法。
科研創(chuàng)業(yè)兩手準(zhǔn)備
博后工作結(jié)束后,楊赟于2017年回國(guó)后找工作首先想到他熟悉的浙大,浙大生物信息學(xué)系也愿意接受他。就在此時(shí),楊赟在北卡的導(dǎo)師王澤峰邀請(qǐng)他來(lái)上海的中國(guó)科學(xué)院-馬普學(xué)會(huì)計(jì)算生物學(xué)伙伴研究所(現(xiàn)合并為中國(guó)科學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與健康研究所)。王老師已在一年前(2016)全職回這家研究所擔(dān)任所長(zhǎng)。
當(dāng)時(shí)楊赟是有顧慮的,杭州和浙大的環(huán)境他更熟悉、更舒適,而且當(dāng)時(shí)他已結(jié)婚,有兩個(gè)孩子,家就安在杭州。但從長(zhǎng)期發(fā)展和科研的角度,他還是決定來(lái)上海,因?yàn)橛懈鄡?yōu)秀的人在中國(guó)科學(xué)院,上海的科研環(huán)境更好一些。和家里商量后決定他一個(gè)人先來(lái)上海,半年以后家人再來(lái)。
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2018年,楊赟和王澤峰參加在美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校舉行的RNA學(xué)會(huì)第23屆國(guó)際年會(huì)
從楊赟的經(jīng)歷看,他來(lái)上海的第二年(2018)環(huán)碼生物成立。楊赟走出創(chuàng)辦公司這一步與他在美國(guó)期間的交流學(xué)習(xí)和博后經(jīng)歷有關(guān)。那段時(shí)間他在做RNA研究時(shí)真切感受到了RNA技術(shù)的潛力,以及自己的研究與轉(zhuǎn)化應(yīng)用的強(qiáng)烈相關(guān)性和可行性。
受此影響,剛回國(guó)他就在考慮轉(zhuǎn)化應(yīng)用的事了。他的這種意愿得到了研究所的支持,他作為副研究員繼續(xù)在研究所從事研究工作,同時(shí)也可以籌建公司。
在中國(guó)科學(xué)院期間(2017—2021),他成功申請(qǐng)了多項(xiàng)科研基金,包括國(guó)家基金委的重大研發(fā)培育項(xiàng)目、面上項(xiàng)目,2019年他入選了上海科技啟明星計(jì)劃,那一年還獲得了中國(guó)科學(xué)院的人才計(jì)劃。“那段時(shí)間盡管競(jìng)爭(zhēng)很激烈,但科研還算比較順,發(fā)了一些好的文章。”這種狀態(tài)如再延續(xù)幾年,大概率他會(huì)晉升為研究員。
公司發(fā)展之初,楊赟很希望能得到風(fēng)險(xiǎn)投資的關(guān)注,他走訪(fǎng)了多家風(fēng)投企業(yè),跟他們談RNA藥物的原理、環(huán)碼生物的優(yōu)勢(shì)及實(shí)現(xiàn)變現(xiàn)的可能性,但沒(méi)有一家風(fēng)投愿意真的投注真金白銀。
全職于環(huán)碼生物,希望做一些讓自己的研究更有意義的事
2020年初,肆虐世界的新冠疫情改變了許多人和事,也改變了楊赟和他的環(huán)碼生物。之前mRNA藥物全世界已經(jīng)有人做了幾十年,但尚無(wú)獲準(zhǔn)上市的藥物。而疫情讓市場(chǎng),讓很多人看到了mRNA疫苗和藥物的潛力。尤其在2020年mRNA疫苗已成為現(xiàn)實(shí)的情況下,風(fēng)投公司聞風(fēng)而動(dòng)。
環(huán)碼生物已有的科研成果,公司發(fā)起人的專(zhuān)業(yè)技術(shù)背景,自然成為風(fēng)投企業(yè)關(guān)注的對(duì)象。但是與楊赟接洽的風(fēng)投公司舉棋不定的是環(huán)碼生物的核心人物楊赟和王澤峰當(dāng)時(shí)的身份還是在中國(guó)科學(xué)院拿工資的全職研究人員,在他們看來(lái),如果一家創(chuàng)業(yè)機(jī)構(gòu)的核心人物不能全職投入創(chuàng)業(yè)研發(fā)工作,這筆投入的價(jià)值是存疑的。至此,楊赟明白自己是否親自“下場(chǎng)”對(duì)風(fēng)投決斷關(guān)系甚大,他就此決定2021年從中國(guó)科學(xué)院離職,全職于環(huán)碼生物的董事長(zhǎng)和首席技術(shù)官的工作。
訪(fǎng)問(wèn)中,楊赟對(duì)自己決定全職創(chuàng)業(yè)的舉動(dòng)給出了更清晰的說(shuō)法:希望做一些不同的事,讓自己的研究更有意義;如果不全職創(chuàng)業(yè),我的大部分精力還是會(huì)在研究所。創(chuàng)業(yè)初期,環(huán)形RNA技術(shù)還處在雛形階段,需要不斷優(yōu)化升級(jí)。這個(gè)過(guò)程中,我需要全身心投入才能更快更好地完成技術(shù)的升級(jí)。還有就是創(chuàng)業(yè)基因的傳承,作為一名蕭山人,從小生長(zhǎng)在創(chuàng)業(yè)的氛圍中,一直有創(chuàng)業(yè)的沖動(dòng)。從這個(gè)意義上,創(chuàng)立環(huán)碼生物,做RNA藥物研發(fā),就是嘗試把自己做過(guò)的科研成果轉(zhuǎn)化為有治療價(jià)值的藥物的難得契機(jī)。
聽(tīng)到楊赟說(shuō)到受蕭山人創(chuàng)業(yè)基因影響這句話(huà),馬上聯(lián)想到他父輩創(chuàng)業(yè)自救的故事。只不過(guò)楊赟走出的這一步是要做創(chuàng)新藥,是要治病救人,這或許會(huì)在蕭山人創(chuàng)業(yè)譜上留下濃墨重彩的一筆。
夙愿:做環(huán)形RNA療法的引領(lǐng)者,愿天下沒(méi)有難治的病
回到創(chuàng)業(yè)主題,楊赟告知,創(chuàng)業(yè)以來(lái),環(huán)碼一步一個(gè)腳印,逐一完成了團(tuán)隊(duì)搭建、研發(fā)中心建設(shè)、技術(shù)平臺(tái)驗(yàn)證、專(zhuān)利體系建設(shè),并在前期研究基礎(chǔ)上,確立了核心管線(xiàn)。
首個(gè)針對(duì)缺血性心臟病的管線(xiàn)啟動(dòng)后,已完成3例病人給藥,并初步看到藥效,也無(wú)藥物相關(guān)不良事件。2025年1月和5月,環(huán)碼生物首個(gè)自主研發(fā)的針對(duì)缺血性心臟病的環(huán)形RNA藥物HM2002分別拿到了中美兩國(guó)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)批件,即將開(kāi)啟臨床試驗(yàn)。有望為飽受冠心病復(fù)發(fā)困擾的患者帶來(lái)“一針長(zhǎng)期修復(fù)”的曙光。
與此同時(shí),環(huán)碼生物建立了自己的藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(GMP)中試設(shè)施,并與輝瑞和百時(shí)美施貴寶等跨國(guó)藥企開(kāi)展合作,推動(dòng)環(huán)形RNA在不同領(lǐng)域的應(yīng)用。
目前,環(huán)碼生物儲(chǔ)備的管線(xiàn)覆蓋了心血管、自身免疫性疾病、腫瘤、傳染病等多個(gè)領(lǐng)域。公司成立至今,已獲得多家機(jī)構(gòu)和跨國(guó)藥企投資,累計(jì)超5000萬(wàn)美元。
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HM2002環(huán)形RNA療法首個(gè)臨床研究在瑞金醫(yī)院心血管外科啟動(dòng)(楊赟為左五)
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環(huán)碼生物核心管理團(tuán)隊(duì)(從左到右:董事長(zhǎng)、首席技術(shù)官楊赟,科學(xué)創(chuàng)始人王澤峰,首席執(zhí)行官湯辰翔)
環(huán)碼人給自己定下的奮斗愿景是:以人為本,開(kāi)拓創(chuàng)新,做環(huán)形RNA療法的引領(lǐng)者;實(shí)現(xiàn)RNA的全部潛力,愿天下沒(méi)有難治的病。楊赟明白,讓愿景成為現(xiàn)實(shí)還有很長(zhǎng)的路要走,尤其目前公司還在產(chǎn)業(yè)化初期,只是初步驗(yàn)證了藥物的安全性。接下來(lái)還有技術(shù)平臺(tái)的臨床驗(yàn)證,商業(yè)化能力的驗(yàn)證以及持續(xù)的創(chuàng)新能力等一道道坎需要跨越。在此過(guò)程中,楊赟希望能夠多一點(diǎn)向創(chuàng)業(yè)同道交流學(xué)習(xí)的機(jī)會(huì),多一點(diǎn)與產(chǎn)業(yè)和政府資源對(duì)接的渠道,助力自己的奮斗目標(biāo)早日實(shí)現(xiàn)。祝福環(huán)碼,祝福楊赟!
-本文刊載于《世界科學(xué)》雜志2025年第9期“今日啟明星”欄目-
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