百濟(jì)準(zhǔn)備沖了！

百濟(jì)神州正在憑借索托克拉向艾伯維的維奈克拉發(fā)起正面挑戰(zhàn)

維奈克拉作為艾伯維和羅氏共同開(kāi)發(fā)的全球首款BCL-2抑制劑，2024年，其全球銷(xiāo)售額已達(dá)25.83億美元，同比增長(zhǎng)12.9%，累計(jì)總營(yíng)收超百億美元，成為艾伯維繼修美樂(lè)、伊布替尼之后的第三大拳頭產(chǎn)品。

但實(shí)際上，維奈克拉的痛點(diǎn)真不少，一是劑量爬坡慢，二是副作用大，導(dǎo)致患者的依從性變差。不過(guò)鑒于Bcl-2十分難成藥，因此即便Bcl-2靶點(diǎn)潛力還未完全釋放，仍未能有后來(lái)者上來(lái)與維奈克拉一戰(zhàn)。

兩個(gè)月前，亞盛的APG-2575獲NMPA附條件批準(zhǔn)上市，則就創(chuàng)造了小成本超越MNC的奇跡，成為國(guó)產(chǎn)首個(gè)、全球第二款上市的Bcl-2抑制劑。

而百濟(jì)的索托克拉作為緊隨其后的產(chǎn)品，也快馬加鞭地采取了彎道超車(chē)策略——選擇相對(duì)罕見(jiàn)的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）作為首個(gè)突破適應(yīng)癥，公司正利用這一數(shù)據(jù)向美國(guó)FDA申請(qǐng)加速批準(zhǔn)。

而這一策略的依據(jù)也源自于近日索托克拉在治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤的1/2期研究中取得積極頂線結(jié)果。

01

套細(xì)胞淋巴瘤為突破口

套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）是一種罕見(jiàn)且具有侵襲性的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型，起源于淋巴結(jié)套區(qū)的B細(xì)胞。在全球，MCL約占所有NHL病例的5%，受影響人群估計(jì)約2.8萬(wàn)人。

加之MCL通常在晚期被確診，且?guī)缀跛谢颊咦罱K都會(huì)發(fā)展為難治性或復(fù)發(fā)性疾病，五年生存率約為50%，對(duì)新治療方案的需求極為迫切。

百濟(jì)選擇MCL作為索托克拉的首個(gè)適應(yīng)癥突破口，是基于其近日公布的1/2期研究（BGB-11417-201）的積極結(jié)果。

該研究主要分為兩部分：

• 第一部分 (n=22)：患者每日接受160 mg或320 mg的Sonrotoclax，旨在評(píng)估藥物的安全性、耐受性，并確定第二部分的推薦劑量。
• 第二部分(n=103)：患者在劑量遞增后，每日接受320 mg的Sonrotoclax（推薦劑量），以評(píng)估其安全性和有效性。

研究結(jié)果顯示，經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估，索托克拉在這一經(jīng)大量治療的患者群體中展現(xiàn)出具有臨床意義的緩解效果。此外，試驗(yàn)在多項(xiàng)次要終點(diǎn)上也表現(xiàn)出良好趨勢(shì)，包括完全緩解（CR）率、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。安全性方面，索托克拉總體耐受性良好，相關(guān)毒性可控。

圖源：百濟(jì)官網(wǎng)

不過(guò)該I/II期研究的完整數(shù)據(jù)還未完全披露，百濟(jì)表示將在未來(lái)的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。

除此之外，公司表示，將利用該數(shù)據(jù)提交美國(guó)加速批準(zhǔn)申請(qǐng)，用于MCL適應(yīng)癥，后續(xù)則依賴 Ⅲ 期 Celestial-RR MCL 試驗(yàn)驗(yàn)證療效，以獲得完全批準(zhǔn)。

不過(guò)值得注意的是，一方面，盡管維奈克拉早在 2023 年的 Ⅲ 期 Sympatico 試驗(yàn)中，與伊布替尼（Imbruvica）聯(lián)合用藥治療MCL取得了成功，但該藥目前尚未獲得MCL適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。

另外一方面，目前美國(guó)FDA對(duì)驗(yàn)證性試驗(yàn)的要求日益嚴(yán)格。此前，伊布替尼（Imbruvica）因兩項(xiàng) Ⅲ 期試驗(yàn)失敗，其針對(duì)MCL的加速批準(zhǔn)資格已被撤銷(xiāo)。現(xiàn)行規(guī)定要求，在提交加速批準(zhǔn)申請(qǐng)時(shí)，驗(yàn)證性試驗(yàn)需已基本完成患者入組；而 Celestial-RR MCL 試驗(yàn)已于今年早些時(shí)候招募到首位患者，可見(jiàn)百濟(jì)已在該方面做好了充足的準(zhǔn)備。

02

后續(xù)頭對(duì)頭值得期待

百濟(jì)神州對(duì)索托克拉的布局遠(yuǎn)不止于MCL這一相對(duì)罕見(jiàn)的適應(yīng)癥。該公司最大的野心在于慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）這一更大的市場(chǎng)，在那里索托克拉將與艾伯維的維奈克拉展開(kāi)直接競(jìng)爭(zhēng)。

作為新一代BCL-2抑制劑，相較于維奈克拉，索托克拉的藥效提高了14倍、選擇性提高了6倍，以及半衰期也明顯縮短。分子設(shè)計(jì)上的優(yōu)化將轉(zhuǎn)化為更好的療效、安全性和用藥便利性。

現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)提示，全口服索托克拉+澤布替尼在初治CLL/SLL或復(fù)發(fā)/難治性（R/R）CLL/SLL等多種血液瘤中均展現(xiàn)出深度且持久的緩解效果，有望成為最佳聯(lián)合治療方案。

基于這些積極結(jié)果，百濟(jì)神州已開(kāi)啟兩項(xiàng)頭對(duì)頭維奈克拉的全球III期臨床——2023年10月，百濟(jì)神州啟動(dòng)索托克拉聯(lián)用澤布替尼對(duì)比維奈克拉聯(lián)用奧妥珠單抗對(duì)CLL患者的療效；2025年4月，百濟(jì)公示比較索托克拉聯(lián)合抗 CD20 抗體療法與維奈克拉聯(lián)合利妥昔單抗治療R/R CLL/SLL；

如果索托克拉能夠成功證明其優(yōu)于維奈克拉，不僅有望在2037年預(yù)計(jì)規(guī)模超過(guò)126億美元的BCL-2抑制劑市場(chǎng)中占據(jù)重要份額，更將重塑血液腫瘤治療格局。

隨著FDA對(duì)加速批準(zhǔn)路徑的收緊，百濟(jì)需要確保其確證性試驗(yàn)如期進(jìn)行并取得積極結(jié)果，才能實(shí)現(xiàn)從加速批準(zhǔn)到全面批準(zhǔn)的順利轉(zhuǎn)換。