近90%患者癌細胞減少或幾乎“全消失”！無需再依賴化療，多款新型抗癌藥為這類患者點亮希望

編者按：2025年，藥明康德迎來創立25周年的重要里程碑。值此契機，我們向所有與我們共同書寫產業變革篇章的科學家、醫藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出“致敬時代”系列，回顧全球同仁如何借助科學與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運。

四分之一個世紀的堅守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個25年，我們將繼續心懷感恩與敬畏，依托獨特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來。

白血病是威脅人類生命的常見惡性血液腫瘤之一。但有一種白血病偶爾被人們稱為“最輕的白血病”，那就是慢性淋巴細胞白血?。ê喎Q慢淋，CLL）。這是一種成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，表現為外周血淋巴細胞增多。慢淋常見于中老年患者，大致可分為兩類，有一種生長非常緩慢，患者往往無明顯癥狀，在很長一段時間里不需藥物治療，只需定期找醫生隨診；另一種則生長更快、也更嚴重。尤其是出現耐藥和復發的患者，將面臨更差的預后。

在歐美國家，慢淋是最常見的白血病類型，大約占白血病總體患者的25%～30%。雖然慢淋在亞洲人群里發生率相對較低，但檢出率及診斷率也在逐步上升。到目前為止，慢淋唯一可根治的手段就是異基因造血干細胞移植，但不幸的是，很多患者因為年齡、身體狀況、供者等各方面原因，沒機會接受這樣的治療。因此對大多數慢淋患者來說，治療的目標是帶病生存，能夠長期維持在一個比較好的生活狀態。

圖片來源：123RF

直到20世紀中葉，各類白血病依然缺乏有效的治療手段。20世紀40年代，科學家們發現氮芥對慢性白血病等血液腫瘤有積極作用，白血病自此進入化療時代。50~70年代，苯丁酸氮芥和環磷酰胺等烷化劑類藥物的研發，讓慢淋患者獲得了30%~40%的緩解率。80~90年代，氟達拉濱等嘌呤類似物成為慢淋的主要治療手段，讓緩解率提升至50%左右。但化療帶來的細胞毒性等問題，依然影響著患者的生活質量。

進入21世紀后，慢淋治療有了非常大的突破，從傳統的化療走向了以靶向治療為主的時代，還有層出不窮的新型治療方案正改變著慢淋治療的版圖。

作為全球醫藥及生命科學行業值得信賴的合作伙伴和重要貢獻者，藥明康德在25年發展歷程中，很榮幸見證了多款慢淋新療法從實驗室到臨床的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發和生產服務，助力全球合作伙伴加速多款慢淋創新療法的研發進程，造福病患。今天這篇文章將再次回望近25年來慢淋新療法的攻堅歷程，向那些以勇氣、堅持與熱愛迎難而上的人們致敬。

單克隆抗體療法：開啟靶向時代

世紀之交，單克隆抗體療法率先打破了慢淋治療主要依賴化療的局面。其中一個重要靶點是CD20。這是一種B細胞分化抗原，在95%以上的B細胞性淋巴瘤中表達，而在造血干細胞、血漿細胞和其他正常組織中不表達。

1997年，基因泰克（現為羅氏旗下子公司）與渤健共同開發的靶向CD20的利妥昔單抗（rituximab，商品名：Rituxan）問世，隨后在各類癌癥治療領域都發揮了重要作用，也包括慢淋?？茖W家發現，利妥昔單抗與氟達拉濱等化療藥物聯用比先后單獨使用兩款藥物效果更好。2010年，利妥昔單抗的新適應癥獲FDA批準，與氟達拉濱和環磷酰胺聯合用于治療初治和既往經治的CD20陽性慢淋患者。

利妥昔單抗的成功，也啟發產業不斷迭代以CD20為目標的單抗藥物，例如由Genmab公司與諾華聯合開發的第二代CD20單抗代表藥物奧法妥木單抗（ofatumumab）。它是一款全人源化單抗，其結合的表位也與利妥昔單抗不同，主要用于對其它治療或其它單抗不再有應答的患者。2009年，奧法妥木單抗獲FDA批準（商品名：Arzerra），用于對氟達拉濱和阿侖珠單抗耐藥的慢淋患者。如今，這兩款藥物均已成為慢淋的主要治療藥物。

由GlycArt Biotechnology、羅氏旗下基因泰克與渤健共同開發、2013年獲FDA批準用于慢淋的奧妥珠單抗（obinutuzumab，商品名：Gazyva）屬于第三代CD20抗體。與前兩款藥物相比，它殺死慢淋細胞更直接、作用更強，并且早期試驗已證實了該藥可快速將B細胞從外周血細胞中清除出去。它可與化療藥物或靶向藥物伊布替尼一起作為慢淋初治療法，也可單獨治療復發或對其它治療無應答的慢淋。

除了上述幾種單抗，還有針對CD52抗原的單抗藥物阿侖珠單抗（alemtuzumab，商品名：Lemtrada）。它由拜耳與賽諾菲共同開發，2001年獲美國FDA批準用于治療對烷化劑和氟達拉濱耐藥的進展期慢淋。

BTK抑制劑：伊布替尼驚艷問世，同類靶向藥多點開花

說到近十多年慢淋靶向療法的發展，就不得不提到布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。其中一款重磅新藥戰績尤其輝煌，讓慢淋化療成為了歷史——它，就是伊布替尼（ibrutinib），一度被稱為“慢淋領域的格列衛”。

這款新藥背后，有著跌宕起伏的研發歷程。

20世紀90年代，一種后來被命名為BTK的酪氨酸激酶進入了科學家的視野。BTK被發現在B細胞受體（BCR）信號通路中起著關鍵作用；而在慢淋的癌細胞里，BTK蛋白水平會出現異常升高。

BTK自然成為了B細胞惡性腫瘤中富有吸引力的一個治療靶點，很多公司開始針對BTK設計具有激酶選擇性的抑制劑，其中也包括Celera Genomics公司。

21世紀初，Celera公司在探索中孕育了一款靶向BTK并與之共價結合的小分子。由于共價藥物可與人體內蛋白非選擇性、不可逆、永久結合，一旦脫靶結合到正常的人體蛋白上，可能引起嚴重的毒副作用，這種潛在風險使共價藥物一度成為藥物研發的禁忌。因此，Celera公司最初并沒有把它作為候選藥物，而只是當作“工具化合物”協助BTK抑制劑的篩選。

2006年，一家名為Pharmacyclics的公司收購了這款在Celera公司沒能得到充分重視的小分子。Pharmacyclics當時的首席執行官、血液腫瘤專家理查德·米勒（Richard Miller）博士敏銳地意識到了它在B細胞癌癥中的潛力。盡管他和團隊在B細胞淋巴瘤動物模型中證實了這款藥物的活性，但很多研發人員對這款共價結合機制的藥物仍然持猶疑態度。

然而，很多患者正在死亡的邊緣。米勒博士不愿意因為對“共價機制”的風險擔憂，而讓這些患者無止境地等下去。

2009年，這款小分子的1期臨床試驗啟動了。2011年，Pharmacyclics公司報告了它在1b/2期試驗中用于一系列B細胞惡性腫瘤的積極數據，不久后，強生旗下楊森制藥（現更名為強生創新制藥）也宣布與Pharmacyclics進行合作，共同研發這款新藥。

2013年11月，以“伊布替尼”之名，這款不負眾望的新藥獲FDA加速批準上市（商品名：Imbruvica）用于套細胞淋巴瘤的治療。同一時期，它在慢淋中也表現出驚人的療效，并在2014年2月獲得FDA批準用于既往至少接受過一種治療的慢淋患者。后續發表于2015年的3年隨訪結果顯示，伊布替尼單藥治療就讓90%的慢淋既往經治患者和84%的初治患者獲得緩解，達到完全緩解的患者分別占7%和23%，總緩解率為88%。也就是說，近90%的患者腫瘤細胞數明顯下降或幾乎“全消失”。這是一個激動人心的結果，意味著患者可以擺脫對化療的依賴。

圖片來源：123RF

更長期的8年隨訪研究表明，在經治和初治的慢淋患者中，伊布替尼的總緩解率分別高達89%和87%，分別有10%和35%的患者獲得完全緩解，中位無進展生存期分別長達52個月和尚未達到，7年總生存率分別達到55%和84%。

2015年，艾伯維以高達210億美元的金額收購了擁有伊布替尼的Pharmacyclics，與強生共同繼續伊布替尼的研究工作。2016年3月，FDA批準了伊布替尼的第5個適應癥，單藥用于慢淋患者的一線治療。這是FDA批準的首個“無化療”慢淋一線治療方案，意味著伊布替尼可替代化療作為慢淋的一線治療選擇，是一個重要的里程碑。在推動此次獲批的3期臨床試驗中，與化療組相比，接受伊布替尼單藥治療的初治慢淋患者總緩解率達到82.4%，是前者（35.3%）的2倍多，無進展生存期顯著延長，疾病進展或死亡風險降低84%。

如今，伊布替尼已獲FDA批準治療10余項適應癥，并成為多種血液腫瘤的一線治療選擇。目前伊布替尼已在全球100多個國家和地區獲批，惠及全球超30萬患者。此后，更多BTK靶向藥物接連問世，讓包括慢淋在內的B細胞惡性腫瘤患者的生活迎來了巨大改善。已獲FDA批準的BTK抑制劑還包括由百濟神州研發的澤布替尼（zanubrutinib），由禮來、Redx Pharma與LOXO Oncology共同開發、可破解共價BTK抑制劑耐藥困局的首個非共價（可逆）BTK抑制劑匹妥布替尼（pirtobrutinib），以及由阿斯利康與Acerta Pharma共同開發的阿可替尼（acalabrutinib）。在中國獲批用于慢淋的BTK抑制劑還有由諾誠健華與渤健共同研發的奧布替尼。

其它靶向抑制劑：瞄準更多靶點

隨著醫藥科技的進步，還有更多重要靶點被發現、更多新的重磅藥物誕生。

與BTK類似，PI3K蛋白在多種B細胞惡性腫瘤中也存在過度表達的現象，而抑制PI3K不僅會影響BCR信號通路，還會對炎癥、細胞信號傳導和血管生成產生抑制，從而影響與腫瘤增殖有關的微環境。

由ICOS與吉利德共同開發的艾代拉利司（idelalisib，商品名：Zydelig）是第一代口服PI3K-delta抑制劑。它于2014年獲FDA批準上市治療復發/難治性慢淋。它臨床活性顯著，可誘導細胞凋亡、抑制惡性B細胞系/原發腫瘤細胞系增殖，還能阻斷多種信號通路，降低腫瘤細胞的生存能力。

由Infinity Pharmaceuticals和Verastem共同開發的度恩西布（duvelisib，商品名：Copiktra）則是一款口服PI3K-delta和PI3K-gamma雙重抑制劑。它于2018年獲FDA批準用于治療此前至少使用兩種其它療法的成人復發/難治性慢淋。其對PI3K-delta的抑制導致惡性腫瘤細胞凋亡，而對PI3K-gamma的抑制則減少了腫瘤微環境中支持細胞的分化和轉移。

B細胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）也是一個重要靶點。BCL-2可阻止細胞凋亡，并在某些類型癌癥中過度表達，與耐藥性的形成相關。比如由艾伯維與羅氏旗下基因泰克共同開發的維奈克拉（venetoclax，商品名：Venclexta），就是一種口服、選擇性BCL-2抑制劑，通過選擇性抑制BCL-2的功能，恢復細胞的通訊系統，讓癌細胞自我毀滅，達到治療腫瘤的目的。2016~2019年，維奈克拉先后獲FDA批準了多項慢淋相關適應癥。今年還有一款在中國獲批慢淋適應癥的BCL-2抑制劑——由亞盛醫藥研發的利沙托克拉。

探索仍在繼續

過去25年間，美國FDA共批準了至少14款治療慢淋的新療法，除上述藥物之外，還有2008年獲批的化療藥物苯達莫司?。╞endamustine，商品名Treanda），以及2024年獲批的靶向CD19的CAR-T細胞療法lisocabtagene maraleucel（liso-cel，商品名Breyanzi）。

藥明康德很高興能為其中多款療法提供賦能、助力合作伙伴的這些創新療法來到全球患者身邊。

為更好地提高慢淋患者的生活質量、解決藥物長期使用帶來的耐藥等問題，產業圈仍在攜手努力。當下還有近200款針對慢淋的新療法正處于積極的臨床研究中，有望在未來造福更多患者。其中多款藥物已進入3期臨床階段，涵蓋小分子靶向藥和靶向蛋白降解劑等多種類型。比如由默沙東與ArQule共同研發的nemtabrutinib，近期研究證實其對BTK抑制劑耐藥（包括攜帶

BTK

在抗擊慢淋的漫漫旅途中，這些令人興奮的成就源于科學家敢于挑戰傳統的洞見和勇氣，也離不開轉化醫學中來自學術界和產業界的攜手努力。

最后，讓我們再次向那些在慢淋治療領域不懈探索的英雄們致以崇高的敬意。藥明康德也期待與業界同仁繼續同行，助力讓更多創新療法來到患者身邊。

題圖來源：123RF

參考資料：

[1] Ponader, S., & Burger, J. A. (2014). Bruton's tyrosine kinase: from X-linked agammaglobulinemia toward targeted therapy for B-cell malignancies. Journal of clinical oncology, 32(17), 1830-1839. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.53.1046

[2] The Wild Story Behind A Promising Experimental Cancer Drug. Retrieved Aug 27, 2025, from https://www.forbes.com/sites/davidshaywitz/2013/04/05/the-wild-story-behind-a-promising-experimental-cancer-drug/

[3] 打造一“鍵”封喉的共價抗癌藥——專訪北大深圳研究生院潘崢嬰博士. Retrieved Aug 27, 2025, from https://www.wuximediaglobal.com

[4] Pharmacyclics. Retrieved Aug 27, 2025 from https://www.pharmacyclics.com/home/who-we-are/history

[5] Byrd, J. C., Furman, R. R., Coutre, S. E., Flinn, I. W., Burger, J. A., Blum, K. A., ... & O'Brien, S. (2013). Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. New England Journal of Medicine, 369(1), 32-42. DOI: 10.1056/NEJMoa1215637

[6] Johnson & Johnson, Pharmacyclics, Inc. Breakthrough Drug Wins FDA Approval. Retrieved Aug 27, 2025, from https://www.biospace.com/article/releases/johnson-and-johnson-pharmacyclics-inc-breakthrough-drug-wins-fda-approval-/

[7] The drug that may make chemo a thing of the past. Retrieved Aug 27, 2025, from https://www.mdanderson.org/publications/conquest/spring-2014/the-drug-that-may-make-chemo-a-thing-of-the-past.html

[8] New Drug Application (NDA): 205552. Retrieved Aug 27, 2025 from https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=205552

[9] 西安楊森. Retrieved Aug 27, 2025 from https://www.xian-janssen.com.cn/

[10]上海合全藥業2018年度報告. Retrieved Aug 27, 2025 from http://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN201903221308711829_1.pdf

[11] AbbVie Completes Acquisition of Pharmacyclics. Retrieved Aug 27, 2025 from https://investors.abbvie.com/news-releases/news-release-details/abbvie-completes-acquisition-pharmacyclics

[12] Ozcan, M., Lavie, D., Chaudhry, A., Zhou, X., Paydar, I., Farooqui, M. Z., & Ghia, P. (2024). BELLWAVE-010: A phase 3 study of nemtabrutinib plus venetoclax versus venetoclax plus rituximab (VR) in previously treated patients (pts) with relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL).https://doi.org/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.TPS7089

[13] Thomas, X. (2013). First contributors in the history of leukemia. World Journal of Hematology, 2(3), 62-70. doi: 10.5315 / wjh.v2.i3.62

[14] Mehranfar, S., Zeinali, S., Hosseini, R., Akbarzadeh, A., Mohammadian, M., & Feizi, A. H. P. (2017). History of leukemia: diagnosis and treatment from beginning to now. Galen Medical Journal, 6(1), e702-e702. DOI: https://doi.org/10.31661/gmj.v6i1.702

[15] Innovation of CLL Treatments: Chemotherapy Era - HealthTree for Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved Aug 27, 2025 from https://healthtree.org/cll/community/articles/innovation-cll-treatment-chemotherapy-era

[16] Rai, K. R., & Jain, P. (2016). C hronic lymphocytic leukemia (CLL)—Then and now. American journal of hematology, 91(3), 330-340. https://doi.org/10.1002/ajh.24282

[17] Perez-Carretero, C., Gonzalez-Gascon-y-Marin, I., Rodriguez-Vicente, A. E., Quijada-Alamo, M., Hernandez-Rivas, J. A., Hernandez-Sanchez, M., & Hernandez-Rivas, J. M. (2021). The evolving landscape of chronic lymphocytic leukemia on diagnosis, prognosis and treatment. Diagnostics, 11(5), 853. doi: 10.3390/diagnostics11050853

[18] 慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤診療指南（2022年版）. Retrieved Aug 27, 2025 from https://www.nhc.gov.cn/yzygj/c100068/202204/0c1f7d3aca0545abbeb02030ce255930/files/1732863055385_61833.pdf

[19] Troubled Infinity licenses cancer drug to Verastem | BioPharma Dive）. Retrieved Aug 27, 2025 from https://www.biopharmadive.com/news/Infinity-duvelisib-verastem-license/429724/

[20] 中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會,中華醫學會血液學分會,中國慢性淋巴細胞白血病工作組,(2025). 中國慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的診斷與治療指南（2025年版）. 中華血液學雜志,46(02)：105-112.DOI:10.3760/cma.j.cn121090-20241209-00551

[21]IMBRUVICA? (ibrutinib) Pooled Outcomes Data from Three Phase 3 Studies Suggest Potential Clinical Efficacy in Patients with High-Risk Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) . Retrieved Aug 27, 2025 from https://www.prnewswire.com/news-releases/imbruvica-ibrutinib-pooled-outcomes-data-from-three-phase-3-studies-suggest-potential-clinical-efficacy-in-patients-with-high-risk-chronic-lymphocytic-leukemiasmall-lymphocytic-lymphoma-cllsll-300457242.html

[22]de Claro, R. A., McGinn, K. M., Verdun, N., Lee, S. L., Chiu, H. J., Saber, H., ... & Pazdur, R. (2015). FDA approval: ibrutinib for patients with previously treated mantle cell lymphoma and previously treated chronic lymphocytic leukemia. Clinical Cancer Research, 21(16), 3586-3590.

[23] Byrd, J. C., Furman, R. R., Coutre, S. E., Burger, J. A., Blum, K. A., Coleman, M., ... & O'Brien, S. (2015). Three-year follow-up of treatment-naive and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 125(16), 2497-2506. https://doi.org/10.1182/blood-2014-10-606038

[24] Byrd, J. C., Furman, R. R., Coutre, S. E., Flinn, I. W., Burger, J. A., Blum, K., ... & O'Brien, S. (2020). Ibrutinib treatment for first-line and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: final analysis of the pivotal phase Ib/II PCYC-1102 study. Clinical Cancer Research, 26(15), 3918-3927. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-2856

[25] IMBRUVICA? (ibrutinib) Approved by U.S. FDA for the First-line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved Aug 27, 2025 from https://news.abbvie.com/2016-03-04-IMBRUVICA-ibrutinib-Approved-by-U-S-FDA-for-the-First-line-Treatment-of-Chronic-Lymphocytic-Leukemia

[26] The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy | PNAS. Retrieved Aug 27, 2025 from

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1004594107

[27] Byrd, J. C., Blum, K. A., Burger, J. A., Coutre, S. E., Sharman, J. P., Furman, R. R., ... & O'Brien, S. M. (2011). Activity and tolerability of the Bruton's tyrosine kinase (Btk) inhibitor PCI-32765 in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): Interim results of a phase Ib/II study. Journal of Clinical Oncology, 29(15_suppl), 6508-6508.

[28] Phase Ib/II Study of the Activity and Tolerability of the Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor PCI-32765 in CLL/SLL | Research To Practice. Retrieved Aug 27, 2025 from https://www.researchtopractice.com/index.php?q=5MJCASCO2011/CLL/1

[29] Pharmacyclics Forms Pact to Develop and Commercialize PCI-32765 for Hematologic Cancers with Janssen Biotech, Inc. (prnewswire.com) . Retrieved Aug 27, 2025 from

https://www.prnewswire.com/news-releases/pharmacyclics-forms-pact-to-develop-and-commercialize-pci-32765-for-hematologic-cancers-with-janssen-biotech-inc-135271818.html

[30] Advani, R. H., Buggy, J. J., Sharman, J. P., Smith, S. M., Boyd, T. E., Grant, B., ... & Fowler, N. H. (2012). Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. Journal of Clinical Oncology, 31(1), 88-94. doi: 10.1200/JCO.2012.42.7906

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

版權說明：歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。轉載授權請在「藥明康德」微信公眾號回復“轉載”，獲取轉載須知。