顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙診治 專家共識（2024版）

顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙是指顱腦創(chuàng)傷 后引起機(jī)體的凝血、纖溶和抗凝途徑異常激活，導(dǎo)致凝血因子缺乏或功能異常所致的出血性疾病，是 一種特殊類型的創(chuàng)傷性凝血病。顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙高發(fā)，導(dǎo)致顱內(nèi)進(jìn)展性出血及術(shù)中大 出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，救治難度大，病死率高 。單純顱腦創(chuàng)傷患者急性期并發(fā)凝血功能障礙的發(fā)生率為 35. 2%，而顱腦創(chuàng)傷合并多發(fā)傷患者的凝血功 能障礙發(fā)生率高達(dá)46%。顱腦創(chuàng)傷后大量組織因子暴露導(dǎo)致凝血異常激活是顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙的主要病理機(jī)制。早期識別并積極糾正顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙可顯著改善患者預(yù)后 。顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙起病隱匿、出現(xiàn)時(shí)往往不合并大出血、診斷標(biāo)準(zhǔn)不一、診療不規(guī)范，尚缺乏相關(guān)指南與共識。為此，國家創(chuàng)傷醫(yī)學(xué)中心顱腦創(chuàng)傷專業(yè)委員會和中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)外科醫(yī)師分會神經(jīng)重癥專家委員會組織國內(nèi)神經(jīng)外科、神經(jīng)重癥科、重癥醫(yī)學(xué)科、血液科及護(hù)理相關(guān)專家，參考國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域最新指南、共識和臨床研究，通過改良德爾菲法征集專家建議，共同制訂《顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙診治專家共識（2024 版）》（以下簡稱“本共識”），就顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙的診斷與治療提出18條推薦意見，旨在規(guī)范臨床診治。

顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙診治推薦意見

1.顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙的診斷與監(jiān)測

從內(nèi)到外，血管壁有三層： 內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）、平滑肌細(xì)胞（SMCs）和膠原纖維。血管內(nèi)皮是由內(nèi)皮細(xì)胞組成，它形成了血管腔與平滑肌細(xì)胞之間的界面。內(nèi)皮細(xì)胞可能在功能上表現(xiàn)出顯著的可塑性，這取決于它們所處的環(huán)境；例如，構(gòu)成血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞與主動脈的內(nèi)皮細(xì)胞具有明顯不同的功能特征。然而，所有內(nèi)皮細(xì)胞都有一套共同的功能，包括止血調(diào)節(jié)，維持血管通透性，調(diào)解急性和慢性對各種類型損傷的免疫反應(yīng)，以及血管張力的控制[3]。內(nèi)皮細(xì)胞通過產(chǎn)生并釋放生物活性介質(zhì)調(diào)控血管壁的狀態(tài)，以應(yīng)對體液環(huán)境的變化。現(xiàn)有研究表明，一氧化氮（NO）在維持血管穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，但其合成和功能受多種因素調(diào)控，包括NO合酶（NOS）的不同亞型及其活性狀態(tài)。生理情況下，一氧化氮以L-精氨酸為底物由一氧化氮合酶催化生成。目前已知的一氧化氮合酶有三種亞型: 神經(jīng)元型NOS（nNOS/NOS I）、誘導(dǎo)型NOS（iNOS/NOS II）和內(nèi)皮型NOS（eNOS/NOS III）[4]。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷一方面影響內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性，使其解耦聯(lián)，導(dǎo)致一氧化氮生成減少，細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，在應(yīng)激損傷的后期誘導(dǎo)型一氧化氮合酶高表達(dá)，產(chǎn)生過量的一氧化氮，生成超氧陰離子，導(dǎo)致一氧化氮環(huán)磷酸鳥苷信號通路受損；另一方面，內(nèi)皮的損傷會選擇性抑制神經(jīng)元型一氧化氮合酶，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷降低，誘導(dǎo)增強(qiáng)縮血管反應(yīng)，加速新內(nèi)膜的病理性形成及血管重構(gòu)[5]。

支架置入術(shù)后，內(nèi)皮細(xì)胞始終處于損傷與抗損傷的過程中。內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）參與顱內(nèi)動脈瘤（IAs）中血管內(nèi)皮修復(fù)已經(jīng)在臨床前和人體研究中得到證實(shí)：(1)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）水平的降低與IAs的發(fā)生有關(guān)；(2) EPCs被動員到動脈瘤壁上，在動脈瘤修復(fù)和重構(gòu)中起作用；(3) EPCs促進(jìn)彈簧圈栓塞和FD術(shù)后的內(nèi)皮化。研究表明，EPCs是FD術(shù)后內(nèi)皮化的關(guān)鍵介質(zhì)。FD植入后，內(nèi)膜損傷觸發(fā)細(xì)胞因子的協(xié)同釋放,包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、基質(zhì)衍生因子1（SDF1）、一氧化氮、CXCR8和血管生成素-1。這些細(xì)胞因子刺激局部內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）和平滑肌細(xì)胞（SMCs）的增殖，促進(jìn)EPCs向病變部位動員[6-7]。

1.2 炎癥反應(yīng)

當(dāng)組織受到各種各樣的損傷時(shí)，炎癥反應(yīng)就會被觸發(fā)。這種反應(yīng)包括一系列事件，包括各種化學(xué)介質(zhì)的釋放和循環(huán)血細(xì)胞的募集（血小板和白細(xì)胞）到損傷部位及其隨后的激活[8]。支架植入后引起的機(jī)械性損傷是白細(xì)胞和血小板等炎癥反應(yīng)表達(dá)的先決條件，但炎癥反應(yīng)和持續(xù)可能與個(gè)體因素有關(guān)[9]。支架植入后，單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞被招募并浸潤至支架植入部位。單核細(xì)胞通過趨化因子（如MCP-1）浸潤至支架內(nèi)，分化為巨噬細(xì)胞。活化的巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），同時(shí)釋放血小板衍生生長因子（PDGF）和成纖維細(xì)胞生長因子（FGF），這些因子進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)，激活并促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）從中膜向內(nèi)膜遷移，導(dǎo)致內(nèi)膜增生；細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成和降解失衡，導(dǎo)致血管壁的重構(gòu)和狹窄導(dǎo)致血管重構(gòu)[10-11]。

1.3 平滑肌細(xì)胞（VSMCs）增殖和遷移

支架植入后，血管中膜（平滑肌細(xì)胞（VSMCs））和外膜對支架誘導(dǎo)的力學(xué)環(huán)境變化作出反應(yīng)，導(dǎo)致血管壁重塑和力學(xué)性質(zhì)的顯著變化，如彈性模量[12-13]。支架擴(kuò)張導(dǎo)致內(nèi)皮剝脫，中膜平滑肌細(xì)胞（VSMCs）表型轉(zhuǎn)化（收縮型→合成型），促進(jìn)增殖、遷移及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）分泌，引起血管纖維化和內(nèi)膜增生[14]。

2.顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙的治療

2. 1 顱腦創(chuàng)傷患者的初始復(fù)蘇

2. 1. 1 氣道、通氣和血壓管理

推薦意見5：保持氣道通暢，避免患者發(fā)生低氧血癥或低血壓。對于腦疝患者，為了迅速緩解顱內(nèi)高壓，可考慮給予暫時(shí)性過度通氣（共識度：95. 9%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 8 項(xiàng)，其中 A 級證據(jù) 1 項(xiàng)，B 級證據(jù)5項(xiàng)，C級證據(jù)2項(xiàng)。

2. 1. 2 液體復(fù)蘇

推薦意見 6：使用等滲液（生理鹽水）進(jìn)行液體復(fù)蘇，且應(yīng)限制使用人工膠體液（共識度：98. 0%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 4 項(xiàng)，其中 A 級證據(jù) 2 項(xiàng) ，B級證據(jù)1項(xiàng) ，C級證據(jù)1項(xiàng) 。

2. 1. 3 體溫管理

推薦意見 7：盡早對低體溫患者進(jìn)行保溫或加溫以達(dá)到并維持正常體溫（共識度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 4 項(xiàng)，其中 A 級證據(jù) 1 項(xiàng)，B 級證據(jù)1項(xiàng)，C級證據(jù)2項(xiàng)。

2. 2 控制出血的外科干預(yù)

推薦意見 8：對于存在頭部活動性出血或顱腦開放傷持續(xù)出血的患者，應(yīng)立即采取外科干預(yù)措施以減少危及生命的出血。合并多發(fā)傷不能耐受大手術(shù)者，應(yīng)采取損害控制外科手術(shù)策略（共識度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

推薦意見9：在顱腦創(chuàng)傷術(shù)中止血時(shí)，可將局部止血劑與其他外科措施結(jié)合使用以達(dá)到快速止血（共識度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù)2項(xiàng)，均為B級證據(jù)。

2. 3 出血和凝血功能障礙的初步處理

2. 3. 1 抗纖溶治療

推薦意見10：傷后急性期應(yīng)盡早使用氨甲環(huán)酸以降低纖溶亢進(jìn)（共識度：95. 9%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 5 項(xiàng)，其中 A 級證據(jù) 1 項(xiàng) ，B 級證據(jù)3項(xiàng) ，C級證據(jù)1項(xiàng) 。

2. 3. 2 輸血策略

推薦意見 11：對于出現(xiàn)大出血需要輸血的患者，可采用兩種策略：

1.FIB/冷沉淀與紅細(xì)胞聯(lián)合輸注；

2.如選擇血漿，以 1∶1 至 1∶2 的比例輸注新鮮冰凍血漿（FFP）或滅活的冰凍血漿與紅細(xì)胞。顱腦創(chuàng)傷患者應(yīng)維持 Hb在 70 g/L以上并動態(tài)監(jiān)測 Hb水平的變化（共識度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 8 項(xiàng)，其中 A 級證據(jù) 2 項(xiàng) ，B級證據(jù)3項(xiàng) ，C級證據(jù)3項(xiàng) 。

2. 4 目標(biāo)導(dǎo)向性凝血管理

2. 4. 1 凝血功能糾正策略

推薦意見 12：標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室凝血指標(biāo)［PT 和（或）APTT 延長］和（或）血液黏彈性檢測提示凝血因子缺乏，可采用FFP或濃縮凝血因子的凝血糾正策略。其中FIB水平正常的凝血啟動延遲者給予凝血酶原 復(fù)合物（PCC）或 FFP；單純低纖維蛋白原血癥者，使用 FIB濃縮物和（或）冷沉淀（共識度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù)14項(xiàng)，其中A級證據(jù)5項(xiàng) ， B級證據(jù)7項(xiàng) ，C級證據(jù)2項(xiàng) 。

2. 4. 2 血小板計(jì)數(shù)減少的糾正

推薦意見13：顱腦創(chuàng)傷患者血小板計(jì)數(shù)應(yīng)維持在 50×109 /L 以上。需要緊急手術(shù)干預(yù)者，有條件時(shí)應(yīng)積極輸注血小板（共識度：95. 9%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 5 項(xiàng)，其中 B 級證據(jù) 3 項(xiàng) ， C級證據(jù)2項(xiàng)。

2. 4. 3 低鈣血癥的糾正

推薦意見 14：輸血期間應(yīng)監(jiān)測鈣離子水平，對低鈣血癥患者可使用氯化鈣糾正（共識度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 3 項(xiàng)，其中 B 級證據(jù) 2 項(xiàng) ，C級證據(jù)1項(xiàng) 。

2. 4. 4 重組活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）的應(yīng)用

推薦意見15：對于出現(xiàn)難以糾正的凝血功能障礙和大出血患者，可嘗試使用rFⅦa（共識度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 2 項(xiàng)，其中 A 級證據(jù) 1 項(xiàng) ，B 級證據(jù)1項(xiàng)。

2. 5 抗栓藥物的逆轉(zhuǎn)

2. 5. 1 抗凝藥物的逆轉(zhuǎn)

推薦意見 16：早期使用 PCC 和維生素 K1 以緊急逆轉(zhuǎn)VKAs（共識度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

推薦意見 17：對于口服或懷疑口服Ⅹa 因子或Ⅱa 因子（凝血酶）抑制劑類抗凝藥的患者，應(yīng)測量血藥濃度。Ⅹa因子抑制劑可進(jìn)行特定試劑校準(zhǔn)的抗Ⅹa因子活性測量。凝血酶抑制劑可使用稀釋凝血酶時(shí)間測量血藥濃度或標(biāo)準(zhǔn)凝血酶時(shí)間定性評估是否用藥。如果存在危及生命的出血且無特異性拮抗劑，可靜脈輸注 PCC。凝血酶抑制劑可靜脈給予艾達(dá)賽珠單抗特定逆轉(zhuǎn)（共識度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 8 項(xiàng)，其中 A 級證據(jù) 2 項(xiàng)，B 級證據(jù)5項(xiàng) ，C級證據(jù)1項(xiàng) 。

2. 5. 2 抗血小板藥物的逆轉(zhuǎn)

推薦意見18：對于服用抗血小板藥物且需緊急開顱手術(shù)的患者，可考慮輸注血小板。如無法及時(shí)獲得血小板，可考慮使用去氨加壓素（DDAVP）（共識度：100%；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）。

共納入文獻(xiàn)證據(jù) 6 項(xiàng)，其中 A 級證據(jù) 2 項(xiàng) ，B級證據(jù)1項(xiàng)，C級證據(jù)3項(xiàng) 。

3 總結(jié)與說明

顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙的診治仍然是神經(jīng)外科醫(yī)師臨床實(shí)踐中面臨的巨大難題。顱腦創(chuàng)傷診治過程中早期、及時(shí)有效地控制出血和糾正凝血功能障礙對提高患者的救治成功率有著顯著影響。本共識從臨床實(shí)踐出發(fā)，就顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙的診斷與治療給出多項(xiàng)關(guān)鍵性推薦意見，為臨床中顱腦創(chuàng)傷急性期凝血功能障礙的規(guī)范診治提供參考。本共識僅為專家學(xué)術(shù)性共識，在實(shí)施前應(yīng)根據(jù)患者的具體病情而定，不能作為法律依據(jù)。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)及臨床實(shí)踐的不斷發(fā)展，未來還將出現(xiàn)更多有關(guān)顱腦創(chuàng)傷出血和凝血功能障礙管理的證據(jù)，本共識內(nèi)容也將做出相應(yīng)的更新。

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來 源：學(xué)術(shù)小能手