誰來填上PD-1挖下的“大坑”？

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。

Keytruda（K藥）為代表的PD-1藥物，改寫了癌癥治療格局，開創(chuàng)了免疫治療（IO）的黃金時代。

可PD-1藥物輝煌背后，卻因應(yīng)答率和耐藥性問題而充滿遺憾。PD-1藥物400億美元的規(guī)模之下，誰能填補(bǔ)PD-1挖下的坑，誰就有望成為IO療法2.0時代的答案，這亦是全球各大藥企爭奪的焦點(diǎn)。

如何全面填補(bǔ)PD-1留下的空白呢？行業(yè)之中并未達(dá)成共識。有的企業(yè)布局藥物聯(lián)用，有的企業(yè)重注PD-1雙抗。對于這個問題，擁有PD-1藥物的復(fù)宏漢霖，自2022年5月就開始嘗試解題，并最終在今年ASCO上給出了一個出人意料的答案——HLX43（PDL-1 ADC）。

8月14日，世界肺癌大會（WCLC）更新了最新（摘要）數(shù)據(jù)，顯示出該分子在晚期實(shí)體瘤、特別是多數(shù)接受過檢查點(diǎn)抑制劑治療并失敗的后線耐藥NSCLC患者中的高效低毒潛力，尤其在EGFR野生型非鱗狀NSCLC等亞組中展現(xiàn)了更矚目的療效，客觀緩解率（ORR）達(dá)到47.4%，且安全性良好。

當(dāng)然，HLX43距離最終成藥還有一定的距離，尚存不確定因素。但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)已經(jīng)足以說明PD-1藥物留下的坑是可以完美填上的，矗立于潮頭的復(fù)宏漢霖HLX43無疑是最有希望的玩家。

01

橫空出世的“補(bǔ)全計劃”

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，大部分肺癌患者確診時已處于疾病晚期階段，如肺癌Ⅳ期五年生存率就小于5%。

據(jù)GLOBOCAN最新數(shù)據(jù)顯示，2022年全球約有超過248萬新發(fā)肺癌病例，占癌癥新發(fā)病例的12.4%，這其中約85%的肺癌類型為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。進(jìn)一步劃分，NSCLC又可分為鱗狀細(xì)胞癌（約30%）、肺腺癌（約50%）以及其他癌種。

圖：NSCLC分類一覽

現(xiàn)階段，表皮生長因子受體（EGFR）是公認(rèn)的肺癌第一大驅(qū)動基因，圍繞這一靶點(diǎn)已經(jīng)誕生了三代EGFR-TKI，整體治療方案已經(jīng)趨向于成熟?？杉词谷绱耍廊粵]有徹底改變肺癌預(yù)后較差的局面，原因在于“野生型”的患者才是大多數(shù)。

所謂“野生型”，其實(shí)是一個相對概念。肺癌細(xì)胞中常存在驅(qū)動腫瘤生長的基因突變，如EGFR、ALK、ROS1等，這些含有基因突變的肺癌即被稱為“突變型”。通過基因檢測，若未發(fā)現(xiàn)某基因突變，即為相應(yīng)基因的“野生型”。在全部NSCLC患者中，EGFR野生型的占比高達(dá)70%-85%，涵蓋幾乎所有的鱗狀細(xì)胞癌和大部分的肺腺癌患者。

由于缺乏驅(qū)動基因，無法使用針對性的靶向藥物，因此“野生型”肺癌十分難治，好在PD-1單抗的出現(xiàn)，解決了“野生型”肺癌難以對癥下藥的難題。然而，PD-1藥物雖好，但卻并不是萬能的。

即使在PD-L1高表達(dá)的NSCLC癌患者中，單藥有效率也不足40%，多數(shù)初始響應(yīng)的患者最終會在12-18個月內(nèi)重新出現(xiàn)疾病進(jìn)展。而一旦PD-1藥物耐藥后，化療則成為唯一治療手段，無進(jìn)展生存期（PFS）僅有2-3個月，有效率僅有10%左右。

HLX43是一款靶向程序性死亡-配體1（PD-L1）的新型ADC候選藥物，由公司自研的全人源IgG1抗PD-L1抗體，與宜聯(lián)引進(jìn)的創(chuàng)新連接子-拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑荷載偶聯(lián)而成，藥物抗體比（drug-to-antibody ratio, DAR）約為8。

它巧妙兼顧了PD-1的腫瘤免疫作用和ADC毒素的精準(zhǔn)殺傷，其毒素不僅能夠基于靶點(diǎn)內(nèi)吞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后釋放，還可以在腫瘤微環(huán)境中釋放后借助旁觀者效應(yīng)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，阻斷DNA復(fù)制，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。

HLX43的I期臨床研究結(jié)果首次在2025 ASCO上公布，WCLC將更新更大樣本量數(shù)據(jù)：提示HLX43良好的耐受性，不同劑量下均未產(chǎn)生新的安全信號，對標(biāo)準(zhǔn)療法治療失敗的晚期實(shí)體瘤患者、尤其NSCLC、TSCC患者顯示出令人鼓舞的初步療效。

具體而言，HLX43的I期臨床研究主要分為兩大部分：Ia（劑量遞增階段）及Ib期（劑量擴(kuò)增階段）患者的既往中位治療線數(shù)分別為2和3。其中，Ib期患者之前均接受過鉑類藥物治療。也就是說，HLX43入組的患者，尤其是Ib期的NSCLC患者，基本都是經(jīng)過IO以及其他方案治療后的末線耐藥人群，能在這樣的基線患者中取得38.1%（2mg，21例）和33.3%（2.5mg，21例）的ORR是非常不易的。更為驚喜的是，幾近終末期的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的疾病控制率（DCR）達(dá)到100%。對于幾乎100% EGFR野生型的肺鱗癌患者，亞組ORR為40%，數(shù)據(jù)可以說相當(dāng)亮眼。此外，在EGFR野生型的非鱗狀NSCLC患者中，HLX43展現(xiàn)了更為優(yōu)異的療效，客觀緩解率（ORR）達(dá)47.4%。

同時，HLX43在PD-L1陽性/陰性/未知患者人群中皆顯示良好的療效，在PD-L1陽性NSCLC患者（n=50）ORR為32.0%（16/50），而PD-L1陰性/未知的患者（n=19）ORR為31.6%（6/19），無明顯差異，提示不依賴腫瘤標(biāo)志物篩選。

以最終的結(jié)果看，無論肺癌分型，PD-L1表達(dá)水平，亦或是否發(fā)生腦轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，HLX43均展現(xiàn)出良好的療效，有望完美填補(bǔ)PD-1單抗耐藥后所留下的臨床空白。

療效出眾的同時，HLX43還展現(xiàn)出極好的安全性，盡管所有患者均報告有治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAEs），但大多為較輕的1-2級。發(fā)生3級及以上TRAE的患者為5例（23.8%），均來自3 mg/kg和4 mg/kg組，最常見的為中性粒細(xì)胞計數(shù)降低（19%）、白細(xì)胞計數(shù)降低（19%）和貧血（14.3%）。值得關(guān)注的是，本研究中報告了免疫相關(guān)不良事件（irAE），提示HLX43可通過免疫激活機(jī)制強(qiáng)化抗腫瘤療效；而報告irAE患者人群ORR得到提升。

一直以來，ADC藥物都極容易出現(xiàn)毒性副作用，而血小板是否減少就是關(guān)鍵性指標(biāo)。在2.0 mg/kg劑量下HLX43血液學(xué)毒性較低，且沒有出現(xiàn)血小板下降和中性粒細(xì)胞下降，展現(xiàn)出良好的安全性，這才是ADC藥物能否站上一線的前提。

綜合來看，低毒、廣譜、療效好，是對于HLX43 I期臨床數(shù)據(jù)的高度概括，而這正是一款大藥所需要的特質(zhì)。

02

一次全方面超越

縱觀PD-L1 ADC賽道，目前入局的玩家并不多，公開可查的信息僅有3款靶向PD-L1的ADC產(chǎn)品（含雙抗ADC）進(jìn)入臨床，而HLX43是唯一進(jìn)展至國際多中心Ⅱ期臨床的。

在HLX43公布臨床數(shù)據(jù)之前，輝瑞收購Sengen所得的PF-08046054為這個賽道的領(lǐng)頭羊，目前正處于臨床I期，并計劃在下半年開啟Ⅲ期臨床，而HLX43的橫空出世無疑讓業(yè)界開始重新審視這一賽道的競爭格局。

所有ADC產(chǎn)品都擁有三大核心要素：抗體、連接子、毒素。復(fù)宏漢霖的HLX43幾乎在這三方面全部進(jìn)行了差異化創(chuàng)新設(shè)計，相較之下曾經(jīng)的“領(lǐng)頭羊”輝瑞PF-08046054的設(shè)計已經(jīng)略顯陳舊。

圖：HLX43結(jié)構(gòu)圖

抗體在ADC藥物中，充當(dāng)著“司機(jī)”的作用，它負(fù)責(zé)將細(xì)胞毒性有效載荷定向輸送到腫瘤部位，經(jīng)內(nèi)吞后在細(xì)胞內(nèi)釋放毒素，所以抗體的親和力與內(nèi)吞效率對于ADC藥物而言至關(guān)重要。

HLX43的抗體骨架采用復(fù)宏漢霖自主研發(fā)的HLX20，具有抗原的高結(jié)合能力及腫瘤細(xì)胞的內(nèi)吞效率，同時HLX20是Fc端靜默的抗體，無ADCC效應(yīng)。相關(guān)研究顯示，HLX20在靶點(diǎn)親和力、腫瘤抑制功能、內(nèi)吞能力等方面皆與阿替利珠單抗類似。輝瑞PF-08046054的PD-L1抗體同樣消除了ADCC效應(yīng)，親和力與內(nèi)容效率較為相似。

不過，HLX43在NHP Tox試驗中表現(xiàn)出脫靶毒性較低的高穩(wěn)定性，因此支持三周一次的給藥間隔，而PF-08046054的給藥頻率則為三周兩次?；颊咭缽男苑矫?，HLX43有著明顯的比較優(yōu)勢。

連接子方面，HLX43采用的是可裂解的三肽連接子，引進(jìn)自具有技術(shù)優(yōu)勢的宜聯(lián)TMALIN?平臺，不僅通過內(nèi)吞途徑胞內(nèi)釋放毒素，還能夠在腫瘤微環(huán)境中激活釋放毒素，實(shí)現(xiàn)毒素于“胞內(nèi)”和“胞外”的雙重釋放。而輝瑞PF-08046054采用的則是傳統(tǒng)VC-MMAE連接子，血液中穩(wěn)定性較差，容易引發(fā)毒副作用。

毒素方面，HLX43更是優(yōu)勢明顯。HLX43采用的是新型強(qiáng)效載荷毒素C24，DAR為8。輝瑞PF-08046054采用的則是二代ADC常用的 MMAE（vedotin）有效載荷，DAR為4，毒性不及C24而且半衰期更短，這成為其較為明顯的技術(shù)短板。

今年的ASCO大會上，首次披露人體臨床數(shù)據(jù)的HLX43即顯示出超強(qiáng)競爭力，在PD-L1低表達(dá)的患者仍然顯示出40%的ORR，且臨床進(jìn)度也幾乎追上PF-08046054，展現(xiàn)出成為Best in class（BIC）和First in class（FIC）的雙重潛力。

圖：兩款PD-L1 ADC藥物Ⅰ期臨床結(jié)果對比

輝瑞其實(shí)也看到了PF-08046054身上的不足，因此它已經(jīng)悄然布局新一代藥物PF-08046037，屬于PD-L1 ISAC藥物（抗體免疫刺激偶聯(lián)物），采用甘露糖苷酶可切割的馬來酰亞胺丙酰甘露糖接頭，與基于咪唑喹啉的 TLR7 激動劑相連。不過這款藥物目前僅處于臨床前階段，想要商業(yè)化仍有很長的路要走。

綜合來看，HLX43在設(shè)計理念上全方面領(lǐng)先于PF-08046054，雖然二者臨床進(jìn)度相近，但HLX43卻更像是下一代的迭代產(chǎn)品。

03

下一代“藥王”

從現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)看，PD-L1 ADC已然具備填補(bǔ)PD-1單抗身后空白的潛力，由于其靶點(diǎn)為PD-L1，具備抗癌廣譜性，進(jìn)而有望成為一款真正的“藥王”級產(chǎn)品。

如果PD-L1 ADC產(chǎn)品后續(xù)發(fā)展順利，那么它很可能復(fù)制第三代EGFR-TKI奧希替尼的成長邏輯。在奧希替尼之前，EGFR曾出現(xiàn)過兩代產(chǎn)品，分別是吉非替尼為代表的第一代EGFR-TKI，阿法替尼為代表的第二代EGFR-TKI。之所以存在代際之分，其核心誘因正是患者不斷出現(xiàn)的耐藥性。

第一代EGFR-TKI其實(shí)已經(jīng)十分優(yōu)秀，它成功的將患者的平均存活周期由18個月提升至28.7個月，但最終還是敗給了耐藥性問題。真正讓患者生存周期顯著拉長的，正是神奇的奧希替尼，它攻克了T790M耐藥性突變的問題，如今已經(jīng)成為一款年銷售額突破65億美元的大藥，這已經(jīng)是吉非替尼銷售峰值的10倍（吉非替尼銷售峰值為6.47億美元）。

與EGFR-TKI類似，目前PD-1單抗最核心的問題其實(shí)也是耐藥性和應(yīng)答不足，而ADC機(jī)制的加入有望攻克這個難題。當(dāng)PD-L1 ADC療效得到驗證，它完全有希望像奧希替尼一樣從后線提升至一線，甚至成為接替PD-1單抗的IO療法主流（或與PD-1單抗聯(lián)用）。

一語以弊之，PD-L1 ADC最大的特點(diǎn)正是有能力填補(bǔ)PD-1單抗留下的空白，但其核心價值卻并不僅限于此，它是完全有潛力成為一線主流療法的。如今，HLX43展現(xiàn)出的BIC和FIC雙重潛力，極有可能助推其成為“藥王”級別的大藥。

令人更為驚喜的是，復(fù)宏漢霖的進(jìn)擊之路遠(yuǎn)不止于此，最新出爐的WCLC摘要中，復(fù)宏漢霖公布了HLX07聯(lián)合斯魯利單抗和化療一線治療晚期sqNSCLC 的ORR可達(dá)70%左右，獲益顯著。尤為有趣的是，此次亮相的II期臨床的入排標(biāo)準(zhǔn)是EGFR表達(dá)H-score≥150，意味著精準(zhǔn)針對EGFR中高表達(dá)人群。

上帝關(guān)上一扇門，必將打開一扇窗。EGFR野生型肺癌固然兇猛，但野生型≠無特征。另一組數(shù)據(jù)悄然揭示了新的突破口—肺癌患者中高達(dá)62%的患者卻是EGFR高表達(dá)，鱗狀NSCLC患者EGFR高表達(dá)率更是占到了總體的89%。這意味著，大量“野生型”患者其實(shí)具備潛在生物標(biāo)志物，只是這個特征從未真正轉(zhuǎn)化為循證治療路徑。

當(dāng)前，PD-1抑制劑已成為晚期sqNSCLC一線治療的主軸，但對于EGFR高表達(dá)亞群，并無專門設(shè)計的免疫聯(lián)合策略。臨床上的空白，讓這一亞群長期處于“被平均”狀態(tài)，是盲點(diǎn)，也是機(jī)會，這是一條看似冷門、實(shí)則潛藏巨大人群基數(shù)的精準(zhǔn)賽道。

復(fù)宏漢霖正試圖打破這一現(xiàn)狀，結(jié)合既往研究，開展了HLX07（EGFR單抗）聯(lián)用斯魯利單抗（PD-1單抗）和化療的多種聯(lián)合方案，一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌（sqNSCLC）患者，直指晚期sqNSCLC患者一線治療的空白。

根據(jù)此次更新數(shù)據(jù)的摘要，HLX07聯(lián)合斯魯利單抗及化療在EGFR高表達(dá)sqNSCLC患者中在兩個劑量組中都展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性和持久療效。中位隨訪18.6個月時，兩個劑量組均實(shí)現(xiàn)了約七成的ORR；高劑量組DCR高達(dá)100%，PFS達(dá)到17.4個月，低劑量組的中位PFS在隨訪時尚未達(dá)到，兩組的中位OS和持續(xù)緩解時間（DOR）均未達(dá)到，顯示出療效持久且有進(jìn)一步改善的潛力。多數(shù)治療期間不良事件（TEAEs）如皮疹、血小板減少等均在可控范圍內(nèi)，安全性良好。

如果這一路徑在之后更大規(guī)模臨床試驗中被驗證，不僅將填補(bǔ)臨床盲區(qū)，也意味著行業(yè)有機(jī)會在標(biāo)準(zhǔn)分型之外，基于表達(dá)水平主動劃定一個全新亞型——是一種“臨床意義上的再分型”，路徑精準(zhǔn)，實(shí)則潛藏巨大人群基數(shù)。如果成功，這不僅是一個新方案的建立，更可能是肺癌免疫治療分型邏輯的一次局部改寫。

此外，“后IO時代”用藥荒并非肺癌的特例，其他很多癌癥也出現(xiàn)類似問題，如預(yù)后較差的胸腺癌就亟待安全且有效的新型治療方案。由于胸腺癌普遍存在驅(qū)動基因缺乏、耐藥機(jī)制復(fù)雜、不良反應(yīng)嚴(yán)重等治療局限，因此治療手段嚴(yán)重受限。一線治療主要為聯(lián)合化療方案，雖然K藥已經(jīng)獲批二線療法，卻仍留下了巨大的需求空白。

結(jié)合HLX43的I期臨床數(shù)據(jù)，晚期實(shí)體瘤患者整體ORR為36.8%，其中胸腺鱗狀細(xì)胞癌（TSCC）療效尤為值得關(guān)注，患者ORR達(dá)到75%（3/4），盡管患者基數(shù)過少，但從復(fù)宏漢霖近期的動作來看，計劃在美國等地同步開展HLX43治療胸腺癌中的國際多中心研究，足見還是非?？春卯a(chǎn)品在胸腺癌中的潛力。

胸腺癌之外，公司也在更廣譜的實(shí)體瘤中進(jìn)行POC試驗，目前已累計啟動7項針對非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、肝細(xì)胞癌、食管鱗癌、頭頸鱗癌、鼻咽癌等實(shí)體瘤的II期臨床，探索聯(lián)用自有的PD-1單抗的治療方案，種種趨勢顯示其或?qū)?biāo)DS-8201 的開發(fā)路徑，通過普適性驗證，快速覆蓋廣泛瘤種，加速奔向下一款腫瘤治療領(lǐng)域的重磅藥物。

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