復旦大學張文宏、陳明亮、曾玫聯合團隊最新研究發表柳葉刀子刊！導致2024年中國百日咳大規模暴發的主要原因

2024年春夏，中國爆發了近年來罕見的大規模百日咳疫情，年發病率達34.03/10萬，是2023年的12倍以上，嚴重打破了既往相對平穩的流行趨勢。疫情波及多個省市，主要集中于兒童人群，部分地區成人病例顯著上升，提示疫苗保護力下降、病原體變異或監測策略改變等多重因素可能參與其中。因此，迫切需要通過臨床與分子流行病學分析，系統評估此次疫情的驅動機制和特征，為未來防控提供科學依據。

2025年7月，復旦大學張文宏團隊，聯合復旦大學陳明亮團隊和曾玫團隊，在Lancet子刊在線發表題為“Waning immunity, prevailing non-vaccine type ptxP3 and macrolide-resistant strains in the 2024 pertussis outbreak in China: a multicentre cross-sectional descriptive study”的研究性論文。

研究證明免疫疫苗保護的減弱以及以多抗性MT28克隆為代表的非疫苗型pxtP3菌株的盛行，是導致2024年中國百日咳大規模暴發的主要原因。研究強調當前迫切需要修訂國家百日咳疫苗接種策略，以及調整傳統的一線抗生素治療方案。對于4-6歲兒童進行加強免疫接種，已成為控制此次百日咳疫情的緊迫措施。

實驗設計與數據收集

本研究在2024年1月1日至9月30日期間，于中國五家地區哨點醫院開展，系統收集了百日咳PCR確診病例的流行病學、臨床及免疫接種信息。

該研究納入來自中國五地哨點醫院共14,874例PCR確診的百日咳病例，發病高峰集中在4–7月，4–10歲兒童占多數（74.3%）。近半數病例有疫苗接種史，其中90.7%為完全接種，突破性感染多見于7月齡以上兒童。828例住院病例中71.7%伴并發癥，重癥率和死亡率分別為5.7%和0.24%。家庭聚集性感染明顯，64%的家庭成員PCR陽性。從1921份樣本中成功分離394株百日咳桿菌，99.7%對阿奇霉素耐藥，部分對SMZ-TMP敏感，對左氧氟沙星等四種抗生素普遍敏感。分離株主要為ptxP3/AgST4型、ST-2型、MT28-上海克隆株，PRN缺失率達23.4%，提示該流行株具有明顯耐藥性及抗原漂移特征。

百日咳病例的流行病學特征

2024年1月1日至9月30日，中國五家哨點醫院共報告14,874例PCR確診的百日咳病例，主要集中在華東地區的上海（9562例）和安徽（4139例），呈現春季上升、4–7月高峰的季節性趨勢；而華南及內蒙古地區病例相對較少，且流行峰值時間不同。

圖1. 各省/市PCR確診病例分布，分離株數量屬于MT28克隆型、prn缺陷型和ptxP3型

患者中4–10歲兒童占比最高（74.3%），其中5–7歲患兒最多（占46.0%）。各地病例的年齡分布存在統計學差異。嬰兒病例比例在海南最高（44.4%），上海最低（4.4%）；

圖2. 按日歷月以及按年齡劃分的PCR確診病例分布

學齡兒童和青少年病例則在內蒙古和上海比例較高。整體流行病學特征提示本輪百日咳疫情主要集中于學齡期兒童，且區域間在年齡分布和季節性流行方面存在顯著差異。

百日咳個案的疫苗接種情況

在報告的百日咳病例中，有48.7%（7238例）提供了疫苗接種信息。其中90.7%（6563例）為完全接種；部分接種者占3.4%，未接種者占5.9%。突破性感染主要出現在7月齡及以上的已完全接種兒童中。5–6月齡嬰兒中約6.0%完成接種，7–35月齡兒童中完全接種率為70.7%–95%，3–17歲兒童中幾乎全部（近99%）已完全接種。

百日咳病例的臨床特點

疾病嚴重程度與年齡密切相關，呈現出隨年齡增長而減輕的趨勢。住院病例中0–2月齡嬰兒病情最重。住院病例中71.7%存在并發癥，以肺炎最常見（69.7%）。多數住院患者已在入院前接受抗菌治療，入院后多使用TMP-SMX（70.9%）和頭孢哌酮/舒巴坦（56.0%）等藥物。臨床表現中典型陣發性咳嗽（91.4%）最常見，嬰幼兒更易出現發紺（20.9%）和呼吸暫停（9.1%）。血液檢查顯示26.1%存在白細胞增多，其中0–2月齡組最明顯（37.9%），重度增高者以嬰兒為主。

重癥百日咳病例的臨床特點

共有47例0–4歲重癥百日咳患兒進入ICU治療，其中68.1%為0–2月齡嬰兒，93.6%未接種疫苗。臨床表現以陣發性咳嗽（97.9%）、發紺（76.6%）、咳后嘔吐和發熱（均為44.7%）為主。63.8%存在白細胞增多，93.6%合并肺炎，12.8%并發腦病或因高白細胞引發肺動脈高壓。42.6%需呼吸機支持，8.5%接受換血治療。住院前多數患兒使用頭孢或大環內酯類抗生素，入院后仍以大環內酯、頭孢哌酮/舒巴坦、TMP-SMX為主。

抗菌藥物敏感試驗

在1921份鼻咽拭子中共分離出394株百日咳鮑特菌（B. pertussis），其中309株來自PCR陽性患兒，85株來自其家庭成員。安徽（186株）和上海（166株）為主要來源，除1株外，其余393株對阿奇霉素表現出高水平耐藥（MIC 16–256 μg/ml），耐藥機制均為23S rRNA基因A2047G突變（等位基因13）。48.0%的菌株對TMP-SMX敏感，所有菌株對左氧氟沙星、多西環素、頭孢他啶和頭孢哌酮/舒巴坦敏感。未檢測到其他抗藥基因，也未發現FhaB缺失菌株。

疫苗抗原基因分析

394株百日咳鮑特菌中，99.7%為BPagST4型。prn全基因序列分析顯示，23.4%（92株）為PRN缺失株，其中絕大多數（95.7%）因IS481插入導致；主要插入位點為239–240位點。PRN缺失菌株在不同地區的檢出率不一，內蒙古最高（66.7%），海南未檢出。prn-150為主要等位基因，占比75.4%。

圖3. 基于SNP的2018-2024年百日咳分離株系統發育分析

百日咳分離株基因分型及系統發育分析

所有菌株均屬于MLST分型的ST-2型，其中99.7%攜帶bscI（BP2249）等位基因2。三種MLVA型中，99.5%（392/394）為攜帶ptxP3的MT28型。SNP系統發育分析顯示菌株分為ptxP1和ptxP3兩個分支，其中2024年幾乎全部為ptxP3分支中的“MT28-上海克隆”（99.5%，392/394），其特征為ptxP3、AgST4、23S rRNA-13突變（耐紅霉素）以及prn-150。該克隆進一步分為六個亞群（I至VI），每個亞群均具有特異性SNP，其中III亞群由prn缺失株構成，缺失原因為IS481插入prn-150位點。

百日咳無性系在家庭中的傳播

在630個有PCR確診百日咳患兒的家庭中，共收集了908份家庭接觸者的鼻咽拭子樣本，患者及至少一名家庭成員均檢測出百日咳桿菌陽性。家庭傳播陽性率在各地差異明顯，安徽和福建分別達78.2%與77.8%。在50對來自同一家族的菌株中，有86%（43對）屬于相同分支，SNP差異在0–7之間，其中32對完全相同（0 SNP）；其余14%（7對）來自不同分支，SNP差異為5–11個，提示大部分家庭傳播源為同一菌株。

綜上所述，，該研究共分析了2024年百日咳疫情中630個確診患兒家庭的接觸者情況，發現64%的家庭中至少有一位成員也感染了百日咳桿菌，提示家庭內傳播非常普遍。通過對50對家庭內分離菌株進行全基因組測序，發現其中86%的菌株對為相同克隆、SNP差異極小（0–7個），進一步支持了百日咳在家庭中由同一源菌株傳播的證據。這表明家庭是百日咳傳播和持續流行的關鍵場所，防控措施應特別重視對家庭密切接觸者的早期篩查與干預。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.lanwpc.2025.101628

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