唑來膦酸、阿侖膦酸鈉……雙膦酸鹽類藥物不良反應(yīng)有哪些？如何應(yīng)對？

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撰文丨師春煥

2023年美國內(nèi)分泌學(xué)會年會（ENDO）上，有學(xué)者分享了題為《靜脈注射唑來膦酸致急性虹膜睫狀體炎》的病例報(bào)告[1]。患者為一名患有骨質(zhì)疏松癥的71歲女性，DXA骨密度提示腰椎T值最低為-2.6，25羥維生素D水平為10ng/ml。經(jīng)補(bǔ)充鈣和維生素D兩個(gè)月后，復(fù)查25羥維生素D升高至31ng/ml。因患者無法堅(jiān)持口服雙膦酸鹽類藥物，建議使用唑來膦酸靜脈輸注治療骨質(zhì)疏松癥。然而，在首次使用唑來膦酸后，患者出現(xiàn)了急性眼部炎癥這一罕見不良反應(yīng)。

上述病例中，唑來膦酸是臨床常用的靜脈雙膦酸鹽制劑。雙膦酸鹽類藥物在治療骨質(zhì)疏松發(fā)揮療效的同時(shí)，其潛在不良反應(yīng)也不容忽視。接下來，我們將系統(tǒng)梳理這類藥物的作用特點(diǎn)及不良反應(yīng)應(yīng)對策略，為臨床安全用藥提供參考。

01

常用藥物及特點(diǎn)

表1 常用雙膦酸鹽類藥物[2]

02

不良反應(yīng)及應(yīng)對措施

1

急性期反應(yīng)：流感樣癥狀

特點(diǎn)：多發(fā)生于首次注射3d內(nèi)，一般持續(xù)時(shí)間＜72h。流感樣癥狀一般發(fā)生于首次注射后3d內(nèi)，癥狀多為輕至中度，如發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)及關(guān)節(jié)或肌肉疼痛等。雙膦酸鹽（如唑來膦酸、伊班膦酸）引起的流感樣癥狀在初始用藥的第24～48h達(dá)到高峰，3d后逐漸緩解[1]。發(fā)生機(jī)制可能與細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子alpha、干擾素Y和白細(xì)胞介素6的釋放有關(guān)。

應(yīng)對措施：多為一過性，通常以緩解癥狀為主，可使用對乙酰氨基酚或非甾體抗炎藥。若患者癥狀明顯，可考慮給予預(yù)防性用藥。

2

肌肉骨骼疼痛

特點(diǎn)：部分患者使用雙膦酸鹽后可能出現(xiàn)肌肉疼痛、關(guān)節(jié)疼痛、骨痛等[3]。阿侖膦酸報(bào)道較多，易誤診為骨質(zhì)疏松本身或關(guān)節(jié)炎。

應(yīng)對措施：一般癥狀較輕，可在用藥后數(shù)天內(nèi)緩解，若疼痛明顯，可給予對癥治療的藥物，如非甾體抗炎藥。

3

胃腸道不良反應(yīng)

特點(diǎn)：口服雙膦酸鹽常見的胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，這與藥物對胃黏膜的刺激有關(guān)。此外，還可能出現(xiàn)食管炎、食管潰瘍和食管糜爛，甚至糜爛性食管炎。

其機(jī)制在于口服制劑直接刺激食管黏膜，抑制環(huán)氧合酶-1（COX-1）導(dǎo)致黏膜前列腺素合成減少，胃酸反流加重?fù)p傷。高危因素包括：高齡、食管動力障礙、服藥體位不當(dāng)（如臥位）[4]。

應(yīng)對措施：

嚴(yán)格晨起空腹服用，用200-300ml白水送服，避免與鈣劑、鐵劑同服；

服藥后保持直立體位（站立或坐位）至少30分鐘，避免躺臥或彎腰；

既往有消化道潰瘍史者，可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑（如奧美拉唑）；

癥狀持續(xù)者暫停用藥，嚴(yán)重食管炎需內(nèi)鏡評估，給予黏膜保護(hù)劑（如硫糖鋁）及抑酸治療。

4

低鈣血癥

特點(diǎn)：雙膦酸鹽會影響血鈣。維生素D缺乏、低鈣血癥、低鎂血癥患者以及患有癌癥的患者風(fēng)險(xiǎn)更高。

大部分輕度低鈣血癥的患者可無明顯臨床表現(xiàn)。目前，臨床上常將血清總鈣＜2.12mmol/L（85mg/L）定義為低鈣血癥。鈣離子＜1.33mmol/L是低鈣血癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[5,6]。

應(yīng)對措施：在使用雙膦酸鹽治療前，應(yīng)糾正低鈣血癥和維生素D缺乏，治療期間需密切監(jiān)測血鈣水平。

5

眼部不良反應(yīng)

特點(diǎn)：罕見不良反應(yīng)，可能導(dǎo)致眼部炎癥，如虹膜炎、鞏膜炎等。機(jī)制尚不明確，可能藥物通過血液循環(huán)激活眼部抗原遞呈細(xì)胞，或誘導(dǎo)細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-6）釋放，引發(fā)非感染性炎癥[1]。

應(yīng)對措施：預(yù)防的關(guān)鍵在于治療前確保患者維生素D水平充足，若出現(xiàn)眼部癥狀，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，必要時(shí)請眼科醫(yī)生會診進(jìn)行治療。

6

頜骨壞死

特點(diǎn)：嚴(yán)重但罕見的副作用，多發(fā)生在接受大劑量雙膦酸鹽治療的癌癥患者中，長期使用或有口腔疾病的患者風(fēng)險(xiǎn)也會增加。大多數(shù)頜骨壞死病例發(fā)生在牙科手術(shù)之后，如拔牙或其他牙科手術(shù)。采用合理的預(yù)防措施，可降低藥物性頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)，一旦發(fā)生了頜骨壞死應(yīng)進(jìn)行規(guī)范治療。

應(yīng)對措施：開始雙膦酸鹽治療之前，患者最好進(jìn)行牙科檢查，并保持良好的口腔衛(wèi)生，降低頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。若出現(xiàn)頜骨壞死，通常需要采取保守治療，只有少數(shù)患者需要手術(shù)治療。

表2 下頜骨壞死（ONJ）的應(yīng)對措施[6]

7

腎功能損害

特點(diǎn)：雙膦酸鹽主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能損害主要見于靜脈制劑（如唑來膦酸），與藥物游離濃度過高相關(guān)。表現(xiàn)為血肌酐升高、蛋白尿，罕見急性腎損傷（AKI）。

應(yīng)對措施：必要時(shí)調(diào)整藥物劑量或用藥間隔時(shí)間；嚴(yán)格控制輸注速度，如唑來膦酸靜脈滴注至少15min以上（建議0.5～1h），伊班膦酸鈉≥2小時(shí)，藥物使用前應(yīng)充分水化[2,6]；避免與腎毒性藥物聯(lián)用。

8

非典型股骨骨折（AFF）

特點(diǎn)：AFF即在低暴力下發(fā)生在股骨小轉(zhuǎn)子以下到股骨髁上之間的骨折，AFF可能與長期應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物有關(guān)。長期（通常3年以上，中位治療時(shí)間7年）使用雙膦酸鹽的患者中，AFF風(fēng)險(xiǎn)輕微增加，停用雙膦酸鹽以后，風(fēng)險(xiǎn)隨之下降。

應(yīng)對措施：

一旦發(fā)生AFF，應(yīng)立即停止使用雙膦酸鹽等抗骨吸收藥物；

對長期（3年以上）使用雙膦酸鹽的患者，一旦出現(xiàn)大腿或者腹股溝部位疼痛，應(yīng)進(jìn)行雙股骨X線攝片檢查，明確是否存在AFF。MRI或核素骨掃描均有助于AFF的確診[7]。

03

臨床用藥建議

用藥療程：一旦確診骨質(zhì)疏松，應(yīng)堅(jiān)持規(guī)范治療，至少需要治療1年。口服雙膦酸鹽推薦使用5年，若轉(zhuǎn)為低風(fēng)險(xiǎn)（如全髖部或股骨頸T-值＞–2.5，治療過程中未發(fā)生骨折），可考慮進(jìn)入藥物假期；若骨折風(fēng)險(xiǎn)仍高建議延長治療至10年或序貫其他抗藥物。

靜脈雙膦酸鹽推薦使用3年，若轉(zhuǎn)為低風(fēng)險(xiǎn)可考慮進(jìn)入藥物假期，若骨折風(fēng)險(xiǎn)仍高可持續(xù)治療至6年或序貫其他抗藥物[7]。

用藥前評估：在使用雙膦酸鹽治療前，應(yīng)詳細(xì)詢問患者的病史，包括過敏史、腎功能、鈣及維生素D水平、口腔健康狀況等，對存在潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行充分評估，并權(quán)衡利弊后制定個(gè)體化的治療方案。

合理選擇藥物：根據(jù)患者的具體情況選擇合適的雙膦酸鹽藥物和給藥途徑。例如，對于口服藥物不耐受或依從性差的患者，可考慮靜脈注射制劑；無法口服或高骨折風(fēng)險(xiǎn)可選擇唑來膦酸（每年1次）或伊班膦酸鈉（每3個(gè)月1次）。

替代治療方案：當(dāng)雙膦酸鹽禁忌或不耐受時(shí)，可選擇：

RANKL抑制劑：地諾單抗（60mg皮下注射，每6個(gè)月1次），適用于高骨折風(fēng)險(xiǎn)、腎功能不全或靜脈雙膦酸鹽不耐受者。

促骨形成藥物：如特立帕肽（20μg/d皮下注射），療程≤2年，用于嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或多次骨折患者。

參考資料：

[1].Anvitha Reddy Ankireddypalli, Shalamar Dionne Sibley, THU443 Acute Iridocyclitis Associated With Intravenous Zoledronic Acid, Journal of the Endocrine Society, Volume 7, Issue Supplement_1, October-November 2023, bvad114.404, https://doi.org/10.1210/jendso/bvad114.404

[2].中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2022）[J]. 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志, 2022, 15（6）:573-611.

[3].覃柏,季波,謝又佳,等.阿侖膦酸鈉致嚴(yán)重不良反應(yīng)一例[J].中國藥物與臨床, 2011, 11（8）:1.DOI:CNKI:SUN:YWLC.0.2011-08-009.

[4].黃紅，段利華，姜林娣,等. 抗風(fēng)濕藥物胃腸道損傷管理中國專家共識（2024版）. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2024，28（05）:293-302. DOI:10.3760/cma.j.cn141217-20240227-00069

[5].中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會乳腺癌學(xué)組, 中國抗癌協(xié)會國際醫(yī)療交流分會. 骨改良藥物安全性管理專家共識[J]. 中華腫瘤雜志, 2021, 43（6）:622-628. DOI:10.3760/ cma.j.cn112152?20210413?00312.

[6].中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會乳腺癌學(xué)組,中國抗癌協(xié)會國際醫(yī)療交流分會. 骨改良藥物用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療的安全性共識（2024版）[J]. 中華腫瘤雜志,2024,46（07）：637-645.

[7].張玉,游如旭,張聰,等.骨質(zhì)疏松癥治療藥物合理應(yīng)用專家共識（2023）[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2024,44（09）:985-1006.

本文來源：醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道

責(zé)任編輯：葉子

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