《自然》：用“糖衣”保護大腦，斯坦福大咖發現修復大腦的新方法

▎藥明康德內容團隊編輯

一百多年前，科學家發現，在給全身各個組織和器官染色時，通過血液傳送的染料分子無法進入腦組織，在血液和腦組織之間有一層神秘的屏障。如今，借助先進的標記和成像技術我們早已知道，這層血-腦屏障由大腦毛細血管的內皮細胞和腦組織中的星形膠質細胞組成，是保護大腦免受循環炎癥因子、病原體等傷害的關鍵壁壘。

斯坦福大學知名神經科學家Tony Wyss-Coray教授多年來廣泛研究了血-腦屏障在衰老過程中發生的變化，尤其是在衰老和衰老相關的神經退行性疾病（如阿爾茨海默病等）發生期間，血-腦屏障通透性的改變與大腦認知功能衰退的密切關聯。他們還通過動物實驗發現，修復老年小鼠的血-腦屏障，阻擋衰老血液對大腦的影響，可以讓衰老的大腦“重返青春”。

在近日發表于頂尖學術期刊《自然》的一篇論文中，Wyss-Coray教授與2022年 合作，對于血-腦屏障在衰老過程中的改變又有了重要的新發現，并由此帶來了促進大腦健康的新線索。用研究者的話說，關于大腦衰老的關鍵部分，多年來不為人知的巨大結構變化，就隱藏在眾目睽睽之下。

這一發現得益于Bertozzi教授在糖基化修飾領域的開創性工作。多年來，研究者發現有許多帶糖鏈的分子（包括糖蛋白、糖脂，甚至糖RNA）分布在細胞表面，影響各種生物學過程。在此次研究中，他們注意到了構成血-腦屏障的內皮細胞表面。

具體來說，是這些內皮細胞表面的多糖包被（glycocalyx），主要由蛋白聚糖、糖蛋白和糖脂組成。由于糖鏈都朝向胞外，細胞外層仿佛包了層糖衣，如同花萼包著花瓣，因此多糖包被也被稱為“糖萼”。

▲血-腦屏障血管腔中的多糖包被示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

在檢查不同年齡小鼠的大腦時，研究人員通過特殊的金屬染色劑和電子顯微鏡觀察到，健康年輕小鼠的血-腦屏障“糖衣”厚實、均勻，而在年老小鼠的腦中，這層“糖衣”變得薄而破碎。而伴隨著“糖衣”的變化，血-腦屏障發生滲漏，導致血液中的神經毒性因子和炎癥因子等很容易進入腦組織，這些正是衰老和神經退行性疾病的關鍵病理標志。

▲3月齡年輕小鼠和21個月年老小鼠的腦血管內皮多糖包被（深色）對比（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員進一步發現，多糖包被的主要結構成分黏蛋白型O-糖鏈減少是導致血-腦屏障“糖衣”破損的關鍵。黏蛋白型O-糖基化（mucin-type O-glycosylation）是一種蛋白質翻譯后修飾，在酶作用下，細胞表面的黏蛋白家族或包括黏蛋白結構域的糖蛋白通過絲氨酸、蘇氨酸殘基添加上糖鏈。

腦內皮細胞中的黏蛋白型O-糖基化不僅會在衰老期間下調，對人群隊列的數據分析結果顯示，在阿爾茨海默病、亨廷頓病等不同神經退行性疾病的患者中，腦內皮細胞的黏蛋白型O-糖基化普遍發生了下調。

由于這種糖基化下調不是因為黏蛋白結構域糖蛋白支架的丟失，而主要是O-糖基化生物合成酶的水平下降所致，為了逆轉多糖包被的缺損，研究人員嘗試了以腺相關病毒為載體，將表達兩種關鍵黏蛋白型O-糖基化合成酶的基因送入老年小鼠的腦血管。實驗結果顯示，經過這種基因治療的老年小鼠，血-腦屏障的滲漏明顯改觀。此外，隨著血-腦屏障的“糖衣”恢復得更為完整，老年小鼠的神經炎癥減輕，在走迷宮等測試中表現出了記憶力和學習能力的顯著改善。

▲在衰老或神經退行性疾病期間受損的血-腦屏障功能有望通過修復多糖包被得到改善（圖片來源：參考資料[1]）

綜合這些結果，研究作者在論文中總結說，“我們的結果為衰老的大腦內皮多糖包被提供了詳細的組成和結構圖譜，并揭示了衰老及疾病相關的多糖包被失調對于血-腦屏障的完整以及大腦健康有重要影響。”

共同通訊作者Bertozzi教授在斯坦福大學的新聞稿中進一步指出，接下來了解人類中是否也有類似的機制在發揮作用以及將這些發現轉化為療法是至關重要的。鑒于血-腦屏障不易通透的特點不僅是對大腦的保護，也給藥物輸送制造了難題，因此有關這層“糖衣”的發現，還有可能帶來更好的新方法幫助我們把藥物輸送到大腦中去，為治療多發性硬化、腦瘤等各種腦部疾病帶來希望。

參考資料：

[1] Sophia M. Shi et al., Glycocalyx dysregulation impairs blood–brain barrier in ageing and disease. Nature (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08589-9

[2] Hanadie Yousef et al., (2019) Aged blood impairs hippocampal neural precursor activity and activates microglia via brain endothelial cell VCAM1. Nature Medicine. Doi: 10.1038/s41591-019-0440-4

[3] Changes in brain’s ‘sugar shield’ could be key to understanding effects of aging. Retrieved Feb. 27, 2025 from https://news.stanford.edu/stories/2025/02/study-links-the-sugars-on-cell-surfaces-to-brain-resilience

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