《細(xì)胞》：教科書又要改寫了！科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)，促炎中性粒細(xì)胞在衰老之后竟然有持久的抗炎功能丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

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中性粒細(xì)胞，是最積極、最強(qiáng)力的免疫細(xì)胞之一。

在發(fā)生感染之后，它是第一批從血液中趕到發(fā)病組織/器官的免疫細(xì)胞。

在對抗病原物時，中性粒細(xì)胞也非常兇狠，可以吞噬病原物，可以釋放活性氧毒殺病原物，甚至還會通過“自殺”的方式捕獲病原物。

此外，中性粒細(xì)胞釋放的各種促炎的細(xì)胞因子，還會招募更多的免疫細(xì)胞到感染部位集結(jié)，合力剿滅病原物。因此，一直以來，我們都認(rèn)為中性粒細(xì)胞是一種促炎的免疫細(xì)胞。

不過，我們對中性粒細(xì)胞的這種認(rèn)識，現(xiàn)在需要改變了。

前不久，由哈佛醫(yī)學(xué)院羅鴻博和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院馮四洲領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊，在頂級期刊《細(xì)胞》上發(fā)表一篇重磅研究論文[1]，讓我們對中性粒細(xì)胞有了全新的認(rèn)知。

他們首次發(fā)現(xiàn)，衰老的中性粒細(xì)胞會產(chǎn)生一種獨特的大型衰老中性粒細(xì)胞衍生囊泡（LAND-Vs）。LAND-Vs的表面富集兩種信號分子CD47和CD55，其中CD47是經(jīng)典的“別吃我”信號，可以幫助LAND-Vs免遭吞噬細(xì)胞清除；而CD55的存在則是發(fā)揮抗炎的作用，通過抑制補(bǔ)體激活，減少中性粒細(xì)胞的募集和組織損傷。

不難看出，匯集CD47和CD55于一體的LAND-Vs可以發(fā)揮強(qiáng)大而持久的抗炎作用，而且這種抗炎作用甚至遠(yuǎn)長于中性粒細(xì)胞短暫的壽命。我這里簡單總結(jié)一下，在感染初期，中性粒細(xì)胞促炎，消滅病原物；在感染末期，中性粒細(xì)胞通過產(chǎn)生LAND-Vs抗炎，防止免疫反應(yīng)失控、損傷組織。

哈佛醫(yī)學(xué)院的Alan Y. Hsu和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院的黃清香為論文的共同第一作者。

▲論文首頁截圖

眾所周知，中性粒細(xì)胞的壽命短，而且被清除的速度非常快。

中性粒細(xì)胞的上述特征，讓很多科學(xué)家猜測中性粒細(xì)胞死后可能仍有什么不為人知的功能。

在2004年，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)了中性粒細(xì)胞會通過“自殺”對抗病原物這一現(xiàn)象[2]，并將其命名為中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NET）。這一發(fā)現(xiàn)雖然強(qiáng)調(diào)了中性粒細(xì)胞死亡也有潛在功能，但是在隨后的20多年里，再也沒有類似的新發(fā)現(xiàn)。

羅鴻博和馮四洲領(lǐng)銜的團(tuán)隊又圍繞衰老的中性粒細(xì)胞，展開了新的探索。他們發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的人中性粒細(xì)胞的衰老過程中，中性粒細(xì)胞并沒有自發(fā)地產(chǎn)生大量胞外誘捕網(wǎng)（NET）。讓他們感到意外的是，他們在中性粒細(xì)胞上看到了一些非常巨大的囊泡結(jié)構(gòu)，而且這些細(xì)胞外囊泡的形成，與細(xì)胞死亡無關(guān)。

在分離到這些囊泡之后，他們將它命名為大型衰老中性粒細(xì)胞衍生囊泡（LAND-Vs），因為它們比中性粒細(xì)胞外泌體（30-100nm）和微囊泡（100-1000nm）大得多，平均大小達(dá)到了1mm。在小鼠體內(nèi)，也發(fā)現(xiàn)了類似的LAND-Vs。

此外，與完整的中性粒細(xì)胞在培養(yǎng)的最初48小時內(nèi)迅速減少不同，純化的LAND-Vs在體外可穩(wěn)定存在長達(dá)5天。而且，在人中性粒細(xì)胞中，大部分LAND-Vs是在24到48小時之間產(chǎn)生的。總之，羅鴻博/馮四洲團(tuán)隊初步確認(rèn)，LAND-Vs來自于存活的衰老中性粒細(xì)胞，而且LAND-Vs的產(chǎn)生與細(xì)胞凋亡無關(guān)。

▲中性粒細(xì)胞（白箭頭）出芽形成LAND-Vs（黃箭頭）的過程

發(fā)現(xiàn)LAND-Vs的存在之后，羅鴻博/馮四洲團(tuán)隊開始探索LAND-Vs功能。

考慮到LAND-Vs的體積巨大，研究人員先檢測了它是否存在類似于中性粒細(xì)胞的殺菌功能，研究結(jié)果顯示，這種功能非常微弱。

在給肺炎小鼠模型注射LAND-Vs之后，會發(fā)現(xiàn)肺泡灌洗液里中性粒細(xì)胞數(shù)量顯著減少，促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-6減少，病理評分和蛋白質(zhì)水平也降低。這說明，肺組織的炎癥水平降低，組織損傷減輕。但這并不妨礙細(xì)菌清除或巨噬細(xì)胞招募，還提高了小鼠的存活率。

▲LAND-Vs的功能

在與其他的囊泡比較之后，羅鴻博/馮四洲團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，抗炎是LAND-Vs獨有的特征。

在比較健康人和肺炎患者的肺組織切片之后，他們還發(fā)現(xiàn)，與健康組織相比，肺炎患者的肺組織中LAND-Vs要高出約500倍。

▲人體內(nèi)的LAND-Vs分布情況

接下來的問題是，促炎的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的LAND-Vs是如何發(fā)揮抗炎作用的呢？LAND-Vs的存在時間為什么比中性粒細(xì)胞長那么多呢？

羅鴻博/馮四洲團(tuán)隊在分析LAND-Vs的特征時，發(fā)現(xiàn)CD55和CD47共表達(dá)的亞群占比非常大，達(dá)到了40%-60%。這兩個標(biāo)志物的出現(xiàn)，解開了研究人員心中的謎團(tuán)。

CD55的功能是已知的，它可以通過與C3b和C4b結(jié)合，抑制C3轉(zhuǎn)化酶的活性，從而抑制補(bǔ)體級聯(lián)，保護(hù)宿主細(xì)胞免受補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷。只要敲除CD55，LAND-Vs的抗炎作用就會大大減弱。

至于CD47，我相信大家都不陌生，作為經(jīng)典的“別吃我”信號，CD47正是LAND-Vs不被吞噬細(xì)胞清除的關(guān)鍵所在。

▲機(jī)制示意圖

在研究的最后，羅鴻博/馮四洲團(tuán)隊分析了不同嚴(yán)重程度COVID-19患者血漿中LAND-Vs的水平。

與病情較輕的患者相比，病情較重、入住重癥監(jiān)護(hù)室或需要通氣的COVID-19患者血液中的LAND-Vs較少。

鑒于LAND-Vs在免疫調(diào)節(jié)中的作用，研究人員認(rèn)為，有可能是LAND-Vs的缺乏導(dǎo)致了COVID-19患者肺部炎癥的加重和癥狀的惡化。

總的來說，羅鴻博/馮四洲團(tuán)隊的這項研究成果讓我們對中性粒細(xì)胞的作用有了全新的認(rèn)知，再次證實中性粒細(xì)胞的功能超越了它短暫的生命周期。此外，這一發(fā)現(xiàn)也為炎癥性和傳染性疾病提供了一個新的治療靶點。

近幾年，與先天性免疫細(xì)胞相關(guān)的重磅研究不斷涌現(xiàn)，一些研究甚至顛覆了我們對先天性免疫細(xì)胞的傳統(tǒng)認(rèn)知。在我們近期推出的《醫(yī)學(xué)趨勢30講》中，我們也集中介紹了這群已知被忽視的免疫細(xì)胞。如果你想了解更多的進(jìn)展，歡迎掃描下方二維碼訂閱。

參考文獻(xiàn)：

[1].Hsu AY, Huang Q, Pi X, et al. Neutrophil-derived vesicles control complement activation to facilitate inflammation resolution. Cell. Published online February 3, 2025. doi:10.1016/j.cell.2025.01.021

[2].Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303(5663):1532-1535. doi:10.1126/science.1092385

本文作者丨BioTalker