《科學(xué)》：促氧化劑抗癌實(shí)錘了！科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)，維生素K3以獨(dú)特的方式殺死癌細(xì)胞丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

近年來(lái)，抗氧化領(lǐng)域最重磅的炸彈是：大量研究表明，抗氧化促癌。

早在2011年，一項(xiàng)發(fā)表在JAMA上的臨床研究顯示，通過(guò)膳食補(bǔ)充維生素E的健康男性，患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加17%[1]。

2019年，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的研究人員在《細(xì)胞》上發(fā)表一篇重磅研究論文，發(fā)現(xiàn)[2]。

僅半年之后，美國(guó)Roswell Park癌癥研究中心發(fā)表在JCO上的一項(xiàng)臨床研究表明，[3]。

就在去年，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的研究人員又發(fā)現(xiàn)，[4]。

看完上述研究成果，我猜你很自然就想到了一個(gè)問題：既然抗氧化劑會(huì)促癌，那促氧化劑能不能抗癌呢？

還真能！

今天，由美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室Lloyd C. Trotman領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇重要研究成果[5]。

他們基于獨(dú)創(chuàng)的前列腺癌小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在小鼠的飲用水中添加促氧化劑、水溶性維生素K前體——亞硫酸氫鈉甲萘醌（MSB），可以持久地抑制前列腺癌的進(jìn)展。他們還發(fā)現(xiàn)，MSB是通過(guò)一種獨(dú)特的氧化性細(xì)胞死亡機(jī)制殺死癌細(xì)胞。

值得一提的是，除了可以抗癌之外，Trotman團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，MSB還可以通過(guò)類似的機(jī)制，將致死性X連鎖肌管肌病小鼠模型的生存時(shí)間延長(zhǎng)1倍。

▲論文首頁(yè)截圖

作為一名研究前列腺癌的專家，Lloyd C. Trotman對(duì)2011年發(fā)表的SELECT研究數(shù)據(jù)印象深刻。

要知道，SELECT研究本身是想探索補(bǔ)充硒或維生素E在健康男性中預(yù)防前列腺癌的效果，結(jié)果二者不僅不具有防癌的效果[6]，反而增加了受試者患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[1]。

這一發(fā)現(xiàn)讓人大跌眼鏡。

在隨后的幾年里，陸續(xù)有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)了抗氧化劑的促癌作用。這讓Trotman團(tuán)隊(duì)不得不思考一個(gè)問題：促氧化劑有可能具備抗癌的功能嗎？這個(gè)問題并沒有確切的答案。

在上述背景之下，Trotman團(tuán)隊(duì)基于實(shí)驗(yàn)室自主研發(fā)的、可熒光成像的轉(zhuǎn)移性前列腺癌小鼠模型RapidCaP，探索了促氧化劑是否存在抗癌作用。這個(gè)研究使用的促氧化劑主要為維生素K前體——甲萘醌（又稱維生素K3），而且以水溶性亞硫酸氫鈉甲萘醌（MSB）的形式給藥（濃度為150μg/ml）。

在連續(xù)18周的成像研究過(guò)程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，與飲水的對(duì)照組小鼠相比，飲用水添加MSB的小鼠表現(xiàn)出顯著且持久的治療反應(yīng)。值得一提的是，MSB治療效果的持久性甚至超過(guò)了去勢(shì)療法。

▲MSB的治療效果

那么，那些對(duì)MSB敏感的癌細(xì)胞，究竟是如何被MSB殺死的呢？

Trotman團(tuán)隊(duì)將MSB殺死的癌細(xì)胞，與細(xì)胞凋亡、程序性壞死和鐵死亡的細(xì)胞做了比較。他們發(fā)現(xiàn)，三種常見死亡方式的阻斷藥物，不能抑制MSB對(duì)細(xì)胞的殺傷作用。這說(shuō)明，MSB殺死的癌細(xì)胞的方式，與上述三者不同。

在后續(xù)的研究中，他們證實(shí)MSB誘發(fā)的是一種獨(dú)特的氧化性細(xì)胞死亡機(jī)制。

▲MSB治療后，癌細(xì)胞的死相

為了揭示這種獨(dú)特的死亡機(jī)制，Trotman團(tuán)隊(duì)開始在全基因組層面篩選調(diào)節(jié)因子。

從篩查的總體來(lái)看，內(nèi)吞作用與MSB誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡密切相關(guān)。隨后基因?qū)用娴姆治霭l(fā)現(xiàn)，MSB會(huì)氧化磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）VPS34的關(guān)鍵半胱氨酸，導(dǎo)致VPS34失活。而VPS34是內(nèi)體上調(diào)節(jié)內(nèi)吞（囊泡和膜的轉(zhuǎn)運(yùn)）和自噬的核心成分。一旦VPS34失活，初級(jí)內(nèi)體的形成就會(huì)出現(xiàn)異常，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

Trotman團(tuán)隊(duì)將MSB誘導(dǎo)的這種獨(dú)特死亡方式命名為“triaptosis”。

▲機(jī)制示意圖[7]

上述機(jī)制讓Trotman團(tuán)隊(duì)想到了另一種疾病——X連鎖肌管肌病（XLMTM）。

這是一種罕見的、MTM1基因突變引起的、會(huì)危及生命的先天性肌肉疾病。由于MTM1磷酸酶是VPS34的拮抗劑，因此MTM1的缺失，會(huì)增強(qiáng)VPS34的功能。

因此，Trotman想知道，能抑制VPS34活性的MSB，是否能治療X連鎖肌管肌病。

他們先構(gòu)建了X連鎖肌管肌病小鼠模型，發(fā)現(xiàn)這些小鼠存活時(shí)間中位數(shù)是1個(gè)月，這與之前報(bào)道的類似。讓他們欣喜的是，那些在飲用水中加入MSB（150μg/ml）的X連鎖肌管肌病小鼠模型，中位存活時(shí)間是62天。

而且，MSB治療組的體重有所增加，肌肉組織學(xué)和肌纖維超微結(jié)構(gòu)也得到了改善。

▲MSB治療X連鎖肌管肌病小鼠模型的效果

總的來(lái)說(shuō)，Trotman團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究成果表明，促氧化劑甲萘醌（維生素K3）可以通過(guò)抑制激酶VPS34的活性，破壞癌細(xì)胞的內(nèi)吞，導(dǎo)致癌細(xì)胞發(fā)生獨(dú)特的“triaptosis”死亡。這不僅意味著促氧化劑具有抗癌能力，而且還指出了一個(gè)治療癌癥的新方向，靶向“氧化還原檢查點(diǎn)”。

此外，研究揭示的機(jī)制，還意外地為罕見病X連鎖肌管肌病找到了一種潛在的療法，未來(lái)也值得開展進(jìn)一步探索。

最后，需要提醒大家的是，這項(xiàng)基礎(chǔ)研究還不足以支持在臨床上使用MSB治療前列腺癌，未來(lái)還需要臨床研究檢驗(yàn)MSB的療效。此外，長(zhǎng)期補(bǔ)充促氧化劑可能會(huì)產(chǎn)生有害后果[8]。

參考文獻(xiàn)：

[1].Klein EA, Thompson IM Jr, Tangen CM, et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2011;306(14):1549-1556. doi:10.1001/jama.2011.1437

[2].Wiel C, Le Gal K, Ibrahim MX, et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell. 2019;178(2):330-345.e22. doi:10.1016/j.cell.2019.06.005

[3].Ambrosone CB, Zirpoli GR, Hutson AD, et al. Dietary Supplement Use During Chemotherapy and Survival Outcomes of Patients With Breast Cancer Enrolled in a Cooperative Group Clinical Trial (SWOG S0221). J Clin Oncol. 2020;38(8):804-814. doi:10.1200/JCO.19.01203

[4].Wang T, Dong Y, Huang Z, et al. Antioxidants stimulate BACH1-dependent tumor angiogenesis. J Clin Invest. 2023;133(20):e169671. Published 2023 Oct 16. doi:10.1172/JCI169671

[5].Swamynathan MM, Kuang S, Watrud KE, et al. Dietary pro-oxidant therapy by a vitamin K precursor targets PI 3-kinase VPS34 function. Science. 2024;386(6720):eadk9167. doi:10.1126/science.adk9167

[6].Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2009;301(1):39-51. doi:10.1001/jama.2008.864

[7].Pannia E, Dowling JJ. A pro-oxidant suppresses unrelated diseases. Science. 2024;386(6720):380-381. doi:10.1126/science.adt2538

[8].Shieh PB, Kuntz NL, Dowling JJ, et al. Safety and efficacy of gene replacement therapy for X-linked myotubular myopathy (ASPIRO): a multinational, open-label, dose-escalation trial. Lancet Neurol. 2023;22(12):1125-1139. doi:10.1016/S1474-4422(23)00313-7

本文作者丨BioTalker