青蒿素往事：戰(zhàn)爭，大協(xié)作與爭議（二） | 生物漫游指南

作者：奶樹

編輯：蝌蚪

2015年10月5日，斯德哥爾摩的瑞典卡羅林醫(yī)學(xué)院宣布，來自中國的女性藥學(xué)家屠呦呦，以及愛爾蘭科學(xué)家威廉·坎貝爾和日本科學(xué)家大村智，被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，以表彰他們在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就。

1967年5月23日，因日期命名的“325任務(wù)”正式拉開帷幕，這個(gè)任務(wù)也被叫做 “大團(tuán)隊(duì)大協(xié)作” 。據(jù)統(tǒng)計(jì)，前前后后加起來來自100多家單位的500多人都參與了這個(gè)研究項(xiàng)目，而我們故事的主角，屠呦呦女士，就是其中的一員。

“325 任務(wù)”的上半場

在任務(wù)成立的當(dāng)天，包括周克鼎先生、張劍方先生在內(nèi)的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人們，梳理出了五個(gè)研究方向，平行開展瘧疾防治藥物研究專題。

第一個(gè)方向是化學(xué)合成和篩選新藥。前前后后幾年時(shí)間里，各個(gè)團(tuán)隊(duì)嘗試了4萬多種可能有效的候選化合物，其中有1000多種開展了小鼠的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，隨后38種進(jìn)入到臨床階段，最終有14個(gè)藥物或處方被開發(fā)出來。

聽起來很多，但有效也就那么幾個(gè)：一是上篇提到過的“防1”，以及迭代改進(jìn)藥方后的“防2”和“防3”。顧名思義，這幾款藥物主要起到預(yù)防作用，使用后大約有1-2周的瘧疾保護(hù)期。既然是預(yù)防，那就意味著在高危地區(qū)的人需要一直吃，所以消耗會很大。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，當(dāng)時(shí)在支援越戰(zhàn)期間，“防”字頭藥物的消耗量足足有101噸。當(dāng)然，效果十分顯著，前線士兵們的瘧疾發(fā)病率從20-60%降低到5%。

只不過在戰(zhàn)爭這樣動(dòng)蕩的環(huán)境下，預(yù)防很難做到十全十美。因此，治療和藥物研發(fā)依舊是關(guān)鍵。而且有了奎寧和氯喹的前車之鑒，新的抗瘧疾藥物需要完全不同的分子結(jié)構(gòu)，才能避免以往過量藥物使用帶來的抗藥性。

想要從一個(gè)新穎的角度尋找抗瘧疾藥，博大精深的中醫(yī)藥是一個(gè)不錯(cuò)的選項(xiàng)。在第一篇介紹瘧疾相關(guān)背景的時(shí)候，我們也提到過常山，它雖然具備抗瘧疾的效果，但也會帶來嘔吐等副作用。所以針對常山，科研人員開始人工合成其有效成分——常山乙堿，或改造原本的藥方來規(guī)避副作用。

中醫(yī)里關(guān)于抗瘧疾的記載遠(yuǎn)不止常山。項(xiàng)目組還發(fā)掘并嘗試了大葉桉、鐵包金，仙鶴草、云務(wù)草、暗羅素和鷹爪等中藥材，有不少確實(shí)有效，但離成藥終究是差了一些。

“325任務(wù)”成員李國橋嘗試用針灸治療瘧疾

另外三個(gè)方向分別是提取有效成分和制藥工藝，（熱帶地區(qū)）現(xiàn)場實(shí)驗(yàn)和阻斷傳播媒介。

在前文中我們描述過瘧疾的傳播路徑，其中對于瘧疾不可或缺的就是在蚊蟲體內(nèi)的“孢子生殖期”。如果有這么一個(gè)有效的驅(qū)蚊藥，能夠避免熱帶的人群被蚊蟲叮咬，也就阻斷瘧原蟲侵入、感染人體了。但那個(gè)時(shí)候可沒有“六神”之類的花露水或風(fēng)油精，研究人員篩選了近四千種藥物，進(jìn)而找到了十多種比較有效的驅(qū)蚊成分，例如今天也會使用的檸檬桉、香茅、丁香等等，也算是給后來的驅(qū)蚊水、花露水打下一點(diǎn)基礎(chǔ)了。

近500名來自不同領(lǐng)域的研究人員在這5個(gè)方向上“各顯神通”，“523項(xiàng)目”很可能是新中國成立以來學(xué)科交叉規(guī)模最大的一次研發(fā)任務(wù)。但是快兩年過去了，篩過的化學(xué)成分和藥物也有好幾萬種，卻始終沒能找到媲美奎寧或者氯喹的“神藥”。

“325任務(wù)”的上半場“轟轟烈烈”，但進(jìn)展似乎沒那么順利。故事的轉(zhuǎn)折來自一個(gè)新單位，和一個(gè)新團(tuán)隊(duì)的加入。這個(gè)時(shí)間也就是我們前面講述屠呦呦女士前半生時(shí)，提及的她與青蒿素結(jié)緣的1969年初。

“青蒿一握，以水一升漬，絞取汁”

1969年初，屠呦呦所在的中醫(yī)研究院響應(yīng)“523任務(wù)”的號召，成立了相關(guān)的中藥研究小組。說是小組，其實(shí)就只有兩個(gè)人，當(dāng)年39歲的屠呦呦擔(dān)任組長，以及在北大醫(yī)學(xué)院比她小一屆的學(xué)弟余亞綱擔(dān)任組員。

雖說是臨時(shí)上任，但好在屠呦呦有很扎實(shí)的化學(xué)、藥物和植物成分提取基礎(chǔ)，以及后來補(bǔ)習(xí)的中醫(yī)藥知識。她和余亞綱兩個(gè)人，帶著當(dāng)時(shí)新提取的一種中藥藥物，來到了海南實(shí)驗(yàn)基地，而這個(gè)藥物，大家應(yīng)該都不陌生，就是胡椒！在早期篩選過程中，胡椒在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)了很好的療效，但無奈也“折戟”在臨床試驗(yàn)階段。

屠呦呦等人只能繼續(xù)挖掘中醫(yī)藥典籍，累計(jì)翻出了大概有640多個(gè)“方子”，集成了一本《瘧疾單秘驗(yàn)方集》。于是，余亞綱挨個(gè)統(tǒng)計(jì)、排序這些“方子”里各種草藥出現(xiàn)的頻次（某種意義上，也算是古人做過的重復(fù)實(shí)驗(yàn)），再結(jié)合中醫(yī)發(fā)展的歷史，列出了有八種草藥候選，青蒿也在其中，排名第五。

除了通過藥物在中醫(yī)藥典籍出現(xiàn)頻次進(jìn)行排序，實(shí)驗(yàn)的篩選和驗(yàn)證也刻不容緩。屠呦呦和余亞綱也在持續(xù)從上百個(gè)“方子”里提到過的中藥材中，進(jìn)行有效成分的提取。

這種提取，可以簡單理解為煮中藥或者煮茶，通過高溫或其他溫度，將各種成分分離、溶解到“煮茶”用的水（溶劑，有時(shí)候也可能是酒精等）里。然后再濃縮，減少水（或酒精等溶劑）的體積，用于下一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1970年2月到9月，屠呦呦和余亞綱前后共測試了100多種中藥提取物，再和此前通過典籍梳理出來排名靠前的藥物進(jìn)行交叉比對，得到了好幾個(gè)有潛力的候選藥物：排名第一是雄黃提取物，瘧原蟲抑制率100%；青蒿的乙醇提取物則名列次席，抑制率可以達(dá)到68%。

雖然抗虐藥物的研發(fā)有了一些曙光，但因?yàn)閯?dòng)蕩的局勢，“523任務(wù)”時(shí)限到期，屠呦呦等人也被安排去了別處和其他工作。

瘧疾和青蒿素的故事就此結(jié)束了嗎？

當(dāng)然沒有，不然也不會有屠呦呦女士在50年后，登上科學(xué)最高殿堂的故事了。

1971年5月，中斷一年的“523”任務(wù)重啟，屠呦呦時(shí)隔一年又組建團(tuán)隊(duì)，重啟抗瘧疾藥物的研究工作。只不過這一次，團(tuán)隊(duì)壯大了，成員也變成了中醫(yī)研究院的新人們，郎林福、劉菊福負(fù)責(zé)做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，鐘裕蓉、倪慕云協(xié)助屠呦呦一起做化學(xué)提取。

這一次，屠呦呦帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)從已經(jīng)驗(yàn)證過的青蒿開始。可不論是用水還是乙醇（酒精），青蒿的提取液都難以達(dá)到預(yù)期的效果，總是只有12-40%的抗瘧效果。正當(dāng)團(tuán)隊(duì)因此愁眉苦臉的時(shí)候，屠呦呦在中醫(yī)藥典籍中找到了破局的辦法。

東晉葛洪的《肘后備急方》中記載：青蒿一握，以水一升漬，絞取汁，盡服之。而這句話，也出現(xiàn)在了日后屠呦呦女士在諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)臺上的發(fā)言里。

這句話看起來似乎平平無奇，好像與之前團(tuán)隊(duì)的做法也沒有太多差別？但屠呦呦敏銳地意識到葛洪的描述里，青蒿并非像傳統(tǒng)中藥材一樣被烹煮，而只是擠出汁水，或許溫度是決定青蒿提取效率和效果的關(guān)鍵因素。

補(bǔ)充信息：青蒿素并不是因高溫降解，而是在高溫條件下與其它化合物相互影響導(dǎo)致失活。

于是，屠呦呦改用了沸點(diǎn)更低的乙醚，進(jìn)而獲得的青蒿提取物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)了近乎完美的抗瘧原蟲效果。

這一天，1971年10月4日，也標(biāo)志著屠呦呦等人成功提取得到了青蒿素。

既然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了效果，那下一步就是臨床試驗(yàn)。為了搶在瘧疾高發(fā)的7-10月結(jié)束以前能夠順利開展，屠呦呦和她的同事們，在不確定青蒿素毒性的情況下，以身試藥，來確定其對人的安全性。好在青蒿素確實(shí)沒毒，屠呦呦等人沒有出現(xiàn)任何副作用或不良反應(yīng)。

緊接著，團(tuán)隊(duì)馬不停蹄趕往海南，開展臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果大獲成功：青蒿素乙醚提取物對11例間日瘧患者全部有效，而更嚴(yán)重的惡性瘧，9例中的7例也在用藥后順利好轉(zhuǎn)。

最后可能需要稍微澄清一下，前文多次出現(xiàn)的“青蒿素”，其實(shí)嚴(yán)格意義上還不算是青蒿素，應(yīng)該叫“青蒿乙醚提取物中性部分的低溫干燥產(chǎn)物”，簡稱醚中干，它是一個(gè)包含了多種物質(zhì)的混合物。在純度上與現(xiàn)在的青蒿素還有不少差距。

關(guān)于純化青蒿素，以及后續(xù)和青蒿素相關(guān)的故事，我們就留在《青蒿素往事》的最終篇里再細(xì)說了。受文字表達(dá)和篇幅限制，我們略去了很多故事的情節(jié)和細(xì)節(jié)，如果你想更加了解故事的來龍去脈，歡迎在各個(gè)主流中文博客平臺以及蘋果Podcast中，找到我們的播客賬號——《生物漫游指南》，收聽完整的音頻節(jié)目，可能比文字更加有趣和生動(dòng)。