從生物學角度解答“哲學問題”的諾貝爾獎

2022年諾貝爾生理學或醫學獎被頒發給馬普進化人類學研究所所長，著名的著名生物學家、進化遺傳學權威——斯萬特·帕博（Svante P??bo），以表彰他在已滅絕古人類基因組和人類進化相關研究中的發現。

圖源：nobelprize.org

不同于地球上其他生物，人類在滿足最基本的生理需求之外，還抱有極大的好奇心和求知欲。“我們從哪里來？”就是其中最重要的問題之一，而斯萬特·帕博及其團隊的工作正是在嘗試解答這個問題。

從線粒體基因組到和核基因組，克服了重重困難后，斯萬特·帕博完成了對尼安德特人“生命密碼”的解讀，并于2010年發表了第一個尼安德特人的基因組序列。此外，斯萬特·帕博對于丹尼索瓦人的發現，以及其開創性研究催生出的全新學科——古基因組學，也都在不斷揭示古人類與現代人類之間的遺傳差異，進而展現人類進化的真實進程。

這“高大上”的研究乍一聽有點讓人迷糊，我們不妨從最初的那個問題說起吧。

我們從哪里來？

大家可能時常聽到這樣三個“哲學的”問題：我是誰？我從哪里來？我又要去往何方？

而對于進化生物學家來說，我們從哪里來，就是我們想要討論的終極問題之一。

進化生物學的鼻祖達爾文，在大家還在信上帝的時候就提出了顛覆性假說——演化，其中與人類息息相關，但也最讓人意想不到的，就是人類和猴子可能擁有共同祖先。換句話說，現在的猴子和我們其實是“遠房親戚”。

達爾文提出這個觀點后收到的非議可不少，不少人畫了類似這樣的漫畫來諷刺他

但是這并不能解決科學家們對人類進化的疑惑：人和其他靈長類動物在演化過程中是什么時候分開的？又是經歷什么樣的過程，使我們成為了現在的我們？

上百年間的考古學有了各種各樣的發現：通過化石的挖掘，我們發現數十萬、百萬年前的人類好像和現代人不完全一樣，它們的骨骼形態、身體壯碩程度、頭顱大小等特征都有著或多或少的差異。、

它們像是“人”，但又不完全是“人”。

不同古人類迥異的頭骨形態和腦容量大小

| 圖源：Wikipedia

于是考古學家們開始對這些古人類進行分類：從最早和猩猩比較像的南方古猿（Australopithecus）、到開始有工具出現的能人（Homo habilis）、再到明顯直立行走的直立人（Homo erectus），以及年代和現代人非常接近的海德堡人（Homo erectus）、尼安德特人（Homo neanderthalensis），最后到我們現存的人類，智人（Homo sapiens，下文稱為現代人）……人類的歷史似乎發生了一代又一代的演化，但是這些不同的人之間，是什么關系呢？

基于現有化石證據我們知道的，不同種人類的存在時間與類群，其中左上角那個H.sapiens就是我們現代人，智人，大約有10萬年歷史，而全部人類已經有數百萬年歷史了 | 圖源：Wood B. 2010.

正當考古學家還在為此煩惱時，另一個領域的科學家——遺傳學家，發現了“我們從哪里來？”這一問題新的答案。

那會兒還是基因測序剛剛發明的時候，遺傳學家搜集來世界各地的人類 DNA，提取了其中的線粒體基因進行測序比較（因為技術有限只能測序短片段；區別于核基因組，線粒體基因組相對較小且簡單），然后根據這些DNA的異同繪制出了一副“世界人類”家譜。

這幅看似簡單的家譜，卻改變了整個人類學和考古學的認知 | 圖源：Cann R L, et al. 1987.

讓人意想不到的是，這個家譜指明，非洲人擁有全人類最古老的突變。也就是說，人類可能起源于非洲。隨后考古學和更多的遺傳學測序證據也逐步確認了這個假說的真實性，而這份基于線粒體基因的研究，也被人們宣傳為“線粒體夏娃”（Mitochondrial Eve，因為在精子卵子結合過程中，只有卵子的線粒體被遺傳下來）。

當然，對應男性獨有的“Y 染色體亞當”，但是 Y 染色體相對序列更長，就不如線粒體檢測來的方便了，但它們的結果是類似的 | 圖源：Wikipedia

基于這項研究，科學家們也慢慢繪制出了現代人遷徙的路線圖 | 圖源：Wikipedia

但是，這似乎和我們前面說的考古學并不相干：那些各種各樣的古人類，和現代人的基因怎么可能有關系呢？于是斯萬特·帕博出現了，他結合考古學和遺傳學，推動開創了一項全新的領域——古基因組學，或者一個你可能聽過的名字，古 DNA。

而這里面的關鍵問題在于，怎么提取古 DNA。

古 DNA 如何實現？

所謂古 DNA，是指在化石、木乃伊、墓葬，甚至是古遺跡土壤中殘存的遠古時期的 DNA 片段。正因為“來自遠古時期”這一特點，古 DNA 的提取并不簡單。

一方面 DNA 會被不斷降解。外界環境的“風吹雨打”都會對 DNA 結構造成損傷，而 DNA 本身也存在半衰期（不同溫度或環境條件下不等，大約在數萬到數十萬年左右），所以我們很難得到完整的 DNA 片段。

另一方面，這些DNA可能會被污染。埋藏在化石周圍的各種動植物殘骸、各種帶來不確定因素的微生物，以及實驗時候現代人的影響，也都給整個提取過程帶來了未知數。

基因組 DNA 包括細胞核里的核 DNA 和在胞質中的線粒體 DNA。核 DNA 包含了主要的遺傳信息，而線粒體 DNA 雖然小很多，但其中的突變也能告訴我們進化相關的信息。但這些 DNA 存在分解與污染的問題，也給研究帶來了極大的考驗 | 圖源：nobelprize.org

其實早在1984年，就有研究者從博物館的標本上提取到了古 DNA，但是當時技術有限，提到的 DNA 并不能開展什么研究。

直到21世紀，隨著測序技術的飛快發展，以及更特異的 DNA 擴增技術，讓研究古 DNA 成為了可能，而斯萬特·帕博也抓住了這個機遇，開始了不同于現代人的古人類研究——尼安德特人（以下簡稱為“尼人”）。

古DNA研究流程 | 圖源見右下角

為什么會選擇尼人？這就回到我們開始提到的考古學發現。

大量的考古挖掘發現，尼人是一種在進化樹上與現代人類相隔年代比較近的古人類，而根據古 DNA 容易降解的特點，也就更容易得到比較完整的尼人 DNA 信息；同時，它們的骨骼形態又和我們現代人完全不同：它們似乎擁有更強壯的身體，更大的腦袋，是和人類完全不一樣的物種。

現代人（左）和尼人（右）頭骨的比較，仔細觀察你就會發現其中諸多不同之處 | 圖源：Cleveland Museum of Natural History

1990年，在慕尼黑大學任職的斯萬特·帕博開始了對尼人的研究：相比于30億堿基對數量的核 DNA，他決定先從相對簡單，只有1.65萬堿基對數量的線粒體DNA入手：結果發現尼人的線粒體基因和剛剛我們看到的那個“世界人類”家譜截然不同，尼人顯然是一種不同于現代人的物種。

基于線粒體基因比較發現尼人和現代人的差別，雖然比不上人類-黑猩猩的差別，但是明顯比現代人-現代人的差別更大 | 圖源：Krings M, et al. 1997.

但是，更多的基因信息是包含在核 DNA里面的。隨著斯萬特·帕博在德國馬克斯普朗克研究所建立的人類學研究所，他開始了更龐大的計劃——探索尼人的核 DNA。

通過更精細的提取手段，再配合群體遺傳學、生物信息學的專家們，斯萬特·帕博在2010年構建出了第一個尼人的基因組，也發現了更多人類歷史的有趣信息。

斯萬特·帕博與他的研究團隊和“尼人”的合影，其中一排右二的華人就是目前在國內從事古DNA研究的付巧妹，也是斯萬特·帕博的學生 | 圖源：nomisfoundation.ch

斯萬特·帕博并沒有就此止步。2008年，在西伯利亞的丹尼索瓦洞穴里，考古人員發現了一塊來自4萬年前的小拇指指骨化石，這極低的信息量讓考古學家非常頭疼：這是古人類？還是現代人？

為了解答這一問題，斯萬特·帕博和他的團隊對這一小塊化石開展測序，并從中發現了一個全新的古人類物種——丹尼索瓦人（Denisovans，以下簡稱為“丹人”），這也進一步豐富了我們對人類演變歷史的了解。

最早的丹人化石除了一顆牙齒，只有這一小塊指骨| 圖源：Wikipedia

自此，古 DNA 研究的熱潮也被掀起，越來越多的遺傳學家、考古學家投入這樣的一個交叉學科領域，不斷從各種化石、墓葬、木乃伊，甚至羊皮紙、動物骨骼、土壤里探尋古 DNA 的蹤跡，通過遺傳學的手段，不斷擴展我們未知的人類，乃至生物圈歷史。

而且，這些都只是發生在最近十年的事情。

2021年《Science》雜志的年度進展之一，就是土壤中提取古DNA

另一個問題，我是誰？

看到這里，可能你還是會有疑問：聽起來這么神奇的古DNA，又能告訴我們什么？我們從哪里來，就這么重要嗎？斯萬特·帕博的貢獻值得諾獎嗎？

是的，就是這么重要。

我們剛剛說到，通過“線粒體夏娃”等研究，我們知道了人類最初來自非洲。那當時歐洲、亞洲有古人類嗎？考古學和古 DNA 的研究告訴我們，當時的歐洲生存著尼人，亞洲生存著丹人，是現代人的崛起使它們走向覆滅。

但是即便不復存在，它們卻也在現代人身上留下了些許蹤跡——基因。

斯萬特·帕博和他的團隊在研究中發現，尼人和歐洲人、亞洲人存在著不少的基因交流，通過比較不同現代人群基因組和尼人基因組，大約有2%的基因是和尼人相似的，說明這些基因可能就來自于尼人。類似的，丹人也存在著和亞洲人、大洋洲人相似的基因。這就表明在現代人遷徙的幾萬年間，我們其實是和其它古人類有過基因交流，換句話說，這些古人類也算我們的祖先之一。

在現代人走出非洲之前，尼人和丹人就已經分布在歐洲和亞洲了，而伴隨著現代人占據了全世界，基因交流也在不斷展開 | 圖源：nobelprize.org

這些來自其它古人類的基因，很可能對現代人類的生存有著很大的幫助或影響。比如來自尼人的基因中不少和免疫有著密切的關系；而來自丹人的基因中，有個叫 EPAS1 的基因突變和藏族人可以適應高海拔環境密不可分——它們雖然滅絕了，但卻持續深刻地影響著我們。

在青藏高原的洞穴土壤里，中國研究團隊也發現了丹人的蹤影 | 圖源：Zhang D,et al. 2020.

就像斯萬特·帕博從小指骨里發現丹人一樣，技術的不斷革新也許會給我們帶來更多新的古人類發現。亞洲、非洲、美洲等地方的考古挖掘目前可能遠不如歐洲那么豐富，也許在未來，借助類似斯萬特·帕博的方法，可以幫助我們進一步豐富“我們從哪里來？”這個問題的答案。

目前已經產出的大于4萬年前的古DNA基因組的現代人化石，而尼人和丹人只會更少 | 圖源：nature

除此之外，開頭的三連問中還有一個更大的問題——“我是誰？”，換個問法就是，是什么塑造出了現在人類的樣子？

尼人的基因組便是解析這個問題的線索之一。例如通過直接的基因組（30億個堿基對）比較，我們發現古人類和現代人有大約3萬個堿基對存在著明顯差異，而這些差異可能就是進化上現代人是怎么產生出現的關鍵答案——可能是更復雜的神經網絡的形成，也可能是更特殊的體格，亦或者是更能適應不同環境的能力……

斯萬特·帕博雖然獲得了諾獎，但這些研究還沒有答案，而這也遠遠不是斯萬特·帕博一個團隊就可以解答的。

可以說，斯萬特·帕博幫我們揭開了一個關于古人類的小口子，如何進一步從中挖掘出豐富的信息，來解答“我是誰？”，會是更多的進化學家和諸多科學家們的任務了。

參考資料

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