爆發的猴痘病毒：我們應該如何理解病毒演化？

　　“猴痘病毒是什么？”，“怎么又有新病毒了？”……這兩個月，你可能不止一次聽到有關“猴痘病毒”的新聞，或許也好幾次產生了上面這些疑問。

　　早在今年五月份，英國首次報道了猴痘病毒病例的出現。對于猴痘，已有的知識和經驗告訴我們：在過去，猴痘病毒傳播很弱，致死率也不高；而它的“親戚”天花病毒早在四十幾年前就被人類消滅，針對天花的疫苗很成熟，隔離的政策方法也很清晰——所以這個病毒應該沒什么好怕的。

　　兩個月后的今天，世界范圍內已經出現了兩萬多例猴痘感染病例，傳播到了70多個國家（2022.7.29數據）。

　　感染者主要集中在歐美國家 | 圖源&數據來源：https://map.monkeypox.global.health/country

　　7月23日，面對逐漸嚴峻的猴痘疫情，世界衛生組織宣布，這次猴痘的全球傳播為國際關注的突發公共衛生事件（類似的事件還有H1N1流感、埃博拉、寨卡病毒，當然也有新冠）。

　　這到底是一種什么樣的病毒？為什么會突然傳播得如此迅速？如果我們回看它最開始的模樣，你就會發現：現在的它和過去相比，好像判若兩“毒”。

　　明明不是很強的病毒為什么會如此猖獗？

　　這個故事要追溯到1958年的哥本哈根，當時某個實驗室運進了一批來自新加坡的實驗猴。兩個月后，這些猴子身上開始出現像天花一樣的癥狀：渾身長出凹凹凸凸的痘痘。

　　雖然不像天花那么致命，但這類癥狀在猴群里傳播廣泛。研究者將病原體分離出來，鑒定后發現這是一種不同于天花的新病毒——猴痘病毒（Monkeypox）。

　　猴痘病毒 | 圖源：WHO

　　今天，我們對猴痘有了更深的了解：它和天花病毒算是“近親”，同時也不止是在猴子上傳播，像是岡比亞袋鼠、非洲松鼠等嚙齒動物都會攜帶猴痘病毒；同樣地，猴痘也可以感染人類，不過其感染率和致死率和天花病毒比起來，只能算是“小兒科”了。

　　因此，雖然1970年在非洲剛果檢測到了首例猴痘病毒感染者，且在隨后幾十年間，剛果和西非陸陸續續有猴痘病毒感染的情況出現，但是并沒有造成太大的影響——70年代有48例、80年代有343例、90年代有511例……

　　歷代報道的各國猴痘病毒感染者數量，值得注意的是21世紀在剛果感染者的增加，原因之一是剛果（DRC）報道的病例有很多是疑似病例，據推測這些疑似中真正確診的數量5%-100%都有可能，這也給猴痘病毒的歷史溯源帶來了不小的麻煩 | 圖源：Bunge E M, et al. 2022.

　　相比之下，地處雨林的剛果，還面臨著更多更嚴重的其它傳染病：埃博拉、麻疹、鼠疫……而感染人數較少的猴痘，就成了“次要”的防范、研究對象。

　　時間前進到21世紀，猴痘第一次“走出非洲”。

　　2003年4月份，美國一家寵物經銷商從非洲引入了一批岡比亞袋鼠，一個小男孩買回家后不慎被咬傷，因此感染上了猴痘。不過這次美國的疫情只有幾十例感染病例，只是病毒感染歷史上不起眼的一簇小水花。

　　岡比亞袋鼠曾經被作為寵物販賣，但是2003年之后美國已經禁止了這一物種的進口 | 圖源：Wikipedia

　　時間線拉回今天，感染情況遍布五大洲七十多個國家，人數超過兩萬，這個猴痘病毒看起來怎么和之前的差別這么大？完全不像是同一個病毒啊？莫非……它另有來源？或者是被改造、被設計過？

　　很多類似陰謀論的來源往往就是這么直接，且沒有依據。所以我們需要生物學、醫學的證據，然后再來分析這個病毒，到底發生了什么。

　　關于猴痘病毒，到底發生了什么？

　　首先，讓我們關注一下流行病學上的溯源。

　　2022年五月，在英國出現的第一位猴痘患者，剛剛從非洲尼日利亞回來，且回來前就有一些皮疹的癥狀；而其病毒的來源，大概率是來自尼日利亞這幾年正在發生的猴痘爆發……

　　等等，之前還在說剛果（中非地區），怎么就跑到尼日利亞（西非地區）了？

　　早在1970年代剛果開始發現有猴痘的時候，西非地區也開始零星出現猴痘感染者

　　| 圖源：Bunge E M, et al. 2022.

　　猴痘病毒最早確實是來自中非剛果雨林地區的野生動物，但是在幾十年斷斷續續的疫情下，也傳遞到西非，并且形成新的一支。相比于剛果的猴痘，西非的猴痘致死率更低（1%左右），危險性也更小一些。

　　2017年，在時隔39年后，尼日利亞再次爆發了猴痘疫情，并且持續到現在也沒有完全結束。而在隨后2019-2021年間，英國、新加坡、美國就零零星星地出現了來自尼日利亞的猴痘病毒感染者，這些似乎就是猴痘大規模擴散前的“預警”。

　　通過對目前在全世界范圍流行的猴痘病毒進行基因組測序，我們也基本確定它的來源是西非這支危險性更小的猴痘病毒。這也是為什么明明傳播范圍這么大，世界衛生組織直到最近才發布了相關的嚴重警報（但其實部分專家組成員仍然覺得這種致死率不高的病毒還不至于是突發公共衛生事件）。

　　可以看到黃綠色的猴痘病毒第一支系（MPXV Clade 1）就是剛果的猴痘病毒，而黃色橙色的第二第三支系是來自于西非，目前傳播最廣的B.1毒株就來自第三支系，也就是尼日利亞近幾年爆發的猴痘疫情的主要毒株

　　| 圖源：nextstrain.org

　　流行病學上能看到猴痘的來源，但它又是什么時候、怎么變化的呢？

　　一方面是我們不再接種疫苗了。

　　在天花病毒還沒被消滅的時代，世界各地都會積極接種天花疫苗來抵御天花。但隨著1980年世界衛生組織宣布天花病毒已經被消滅，世界各國也逐漸取消了天花疫苗的強制性接種，比如我國在1981年就不再接種天花疫苗。而從目前的證據來看，天花疫苗雖然最開始不是針對猴痘設計的（但其實是利用牛痘來做的），但對猴痘的抵御效果也能有85%左右。

　　換句話說，不再接種疫苗的我們，對天花、猴痘這一類病毒的免疫力，相比七八十年代那會下降了不少。

　　不少人胳膊上會留有小時候接種疫苗的疤，但80后90后們主要是接種了預防結核桿菌的卡介苗（上面的BCG Scar），不是天花疫苗留下的（下面的Smallpox Scar） | 圖源：vaxopedia.org

　　調查發現，2016年尼日利亞只有10.1%的人接種了天花疫苗，實際上，感染了猴痘的患者年齡也往往是那些80年代以后出生的人。針對今年的感染者的調查也發現，他們的年齡集中在40歲以下（大于75%）。

　　另一方面，猴痘病毒本身，也一直都在發生著演化。

　　除了前面進化樹展示的，幾十年來猴痘病毒的一步步改變；其實近幾年，西亞這一支病毒從尼日利亞到全世界的過程中，猴痘病毒也在快速演化著。

　　相比于2018-2019年的猴痘基因組，2022年爆發的猴痘病毒有50個新的突變，其中有一些和免疫相關的位點。如果做個比較的話，相比于過去正痘病毒（Orthopoxviruses，包括天花病毒和猴痘病毒）的突變速度（大約每年在全基因組會出現1-2個新突變），這三四年的突變速度，增加了大約6-12倍。

　　（這里的“突變”準確說應該是單核苷酸多態性位點SNP，可以理解為2022年不同感染者的病毒之間會有區別，但是它們都和2018年的猴痘病毒不一樣，為了便于理解下面我們都稱為“突變”）

　　這50個突變相關的位置和功能，可以看到有一些其實是個別病毒的突變，這也顯示出這次爆發中猴痘病毒的多樣性——它們還處在演化的過程中

　　| 圖源：Isidro J, et al. 2022.

　　對于這種加速演化的現象，研究者通過算法分析給出了一個推測：人體內一種叫APOBEC3的酶可能會加速DNA的突變過程，進而促進了猴痘病毒的加速演化。當然，這背后更具體、更確切的演化機制，暫時還并不完全清楚。

　　因為病毒的演化，是一個相當復雜的問題。

　　病毒演化的復雜與未知

　　為什么說這是個復雜問題呢？因為這其中有著太多太多的干擾因素了。

　　以猴痘為例子，看完前面的內容你應該心里也有答案：過去不是很準確的確診病例調查、天花疫苗接種的影響、人體內本身的生物系統和病毒不是很確定的突變速度……這些都會影響病毒演化過程的研究。

　　因此對于病毒的來源，關于病毒的過去與未來，我們很難立刻給出準確答案，這會需要非常漫長的時間。

　　類似的比如艾滋病毒HIV，雖然最早的新聞報道是在上個世紀八九十年代；但是數十年后，科學家通過生物學方法，發現其實在三四十年代HIV就已經傳播到人身上了。至于再往前，它在傳播到人之前是如何在猴子、猩猩體內形成的，我們還沒有確切的答案。

　　關于HIV怎么傳給人的，其實仍然有很多可能性 | Heeney J L, et al. 2006.

　　再比如SARS病毒，2003年爆發，年底就消失不見，但是對于它的來源我們一直沒有確切的答案，科學家們經過十幾年的探索，才確認是從蝙蝠，傳遞到果子貍，再傳遞給人的。

　　至于最近的新冠病毒，關于其起源的可能性現在已經不被公眾討論，但是研究其實一直在繼續，病毒學家和演化學家正著手于破解它的來源，以此來為下一次可能的大流行“打預防針”。

　　目前已知的新冠病毒發生的多次基因重組的事件，通過這樣的歸納，也許有一天我們會找到最終的答案 | 圖源：Singh D, Yi S V. 2021.

　　所以，我們不能單憑一些簡單或者缺乏可靠依據的證據，就對一些病毒的來源做出類似“肯定是因為某某”這樣的定論。

　　科學研究需要長時間的探究、討論、歸納，才能得出在當下可靠的結論。也正是通過這樣辯證地討論和一步一腳印的求索過程，我們才能一步步地認清這個世界，并且不斷刷新我們對世界的認識。

　　也只有這樣，科學，才能被稱之為科學。

　　參考資料

　　Magnus P, Andersen E K, Petersen K B, et al. A pox‐like disease in cynomolgus monkeys[J]. Acta Pathologica Microbiologica Scandinavica, 1959, 46(2): 156-176.

　　Marennikova S S, ?eluhina E M, Mal'Ceva N N, et al. Isolation and properties of the causal agent of a new variola-like disease (monkeypox) in man[J]. Bulletin of the World Health Organization, 1972, 46(5): 599.

　　Kumar N, Acharya A, Gendelman H E, et al. The 2022 outbreak and the pathobiology of the monkeypox virus[J]. Journal of Autoimmunity, 2022: 102855.

　　Bunge E M, Hoet B, Chen L, et al. The changing epidemiology of human monkeypox—A potential threat? A systematic review[J]. PLoS neglected tropical diseases, 2022, 16(2): e0010141.

　　Nguyen P Y, Ajisegiri W S, Costantino V, et al. Reemergence of human monkeypox and declining population Immunity in the context of urbanization, Nigeria, 2017–2020[J]. Emerging Infectious Diseases, 2021, 27(4): 1007.

　　Isidro J, Borges V, Pinto M, et al. Phylogenomic characterization and signs of microevolution in the 2022 multi-country outbreak of monkeypox virus[J]. Nature Medicine, 2022: 1-1.

　　Heeney J L, Dalgleish A G, Weiss R A. Origins of HIV and the evolution of resistance to AIDS[J]. Science, 2006, 313(5786): 462-466.

　　Singh D, Yi S V. On the origin and evolution of SARS-CoV-2[J]. Experimental & Molecular Medicine, 2021, 53(4): 537-547.