突發！FDA暫停強生腺病毒疫苗的背后

　　今天早晨傳出了一個不好的消息，FDA宣布出于安全考慮暫停了強生疫苗的接種。

　　疫苗臨床試驗因為安全考慮而被暫停是常見的，但是這一次FDA是在已經緊急授權強生疫苗之后，做出的叫停決定，所以帶來的震撼力大多了，各大媒體議論紛紛，宣布一出來強生公司的股票立即跌了3%。

　　這個事情的起因是有六位18 - 48歲的女性在接種強生疫苗的1-2周內出現了嚴重血栓現象，其中一位去世，另一個處于危急狀態。考慮到目前已經將近七百萬人接種了強生疫苗，這個百萬分之一的嚴重副作用比例是很低的，但是促使FDA下決心的一個重要背景因素是，在歐洲廣泛使用的牛津/阿斯利康疫苗，這種和強生疫苗屬于一個技術路線的產品，也在上周爆出了類似的副作用。

　　牛津/阿斯利康疫苗的問題是：

　　德國和奧地利有11人出現了這種嚴重血栓現象，他們中位年齡36歲，9女2男，其中死亡6人；挪威有超過13萬人接種了第一針，有4女1男一共5位青壯年的醫療工作者得了嚴重的腦血栓和腦出血，2人去世。

　　強生疫苗的問題正在研究，明天FDA會召開專家會討論。但是德國和挪威兩國已經火速地把病人診斷和治療的情況發表在醫學期刊了，對病人的嚴重血栓和血小板下降的癥狀做了報道和分析。

　　這兩個癥狀乍一看好像有點矛盾，因為我們知道血小板是重要的凝血因素，白血病等原因造成的血小板下降會引發不易止血，皮下紫斑等癥狀。那么在這里，為什么血小板不足反而和過度凝血同時發生呢？

　　德國和挪威的學者在文章中指出，被新冠腺病毒激活的人體免疫系統，會以一個極低的概率生產一種特異性抗體，識別一種蛋白叫做血小板因子4（pf-4）, 這個反應會異常地激活血小板的變形和凝聚功能，這就解釋了病人所經受的嚴重腦血栓和心血管阻塞。

　　這種致命的抗體從何而來？它極可能是在過激的免疫應答中自然生成，也可能是抗新冠的抗體太多了太強了，結果形成了對血小板的這種致命交叉反應，這有待于進一步研究（Whether these antibodies are autoantibodies against PF4 induced by the strong inflammatory stimulus of vaccination or antibodies induced by the vaccine that cross-react with PF4 and platelets requires further study）。

　　從另一個角度說，被過度激活的血小板死亡率也增加。

　　如果我們把促進凝血想象為血小板大軍攻城略地的任務，那么就可以把被新冠疫苗激活的血小板比喻成特別勇敢而不惜傷亡的軍隊，所以他們的任務完成得快，凝血特別快，在不該發生的地方也發生了，同時傷亡也非常大。

　　這樣血栓形成和血小板損失嚴重就同時得到了解釋。

　　FDA和CDC這個決定的爭議性很大，這是疫苗引發的嚴重血栓非常罕見，而且美國的疫情還遠遠沒有結束，每天新增病例幾萬人，新增死亡數百人，而中重癥新冠的一個重要癥狀其實也是血栓。

　　在疫情的最初階段，在武漢的街頭和紐約的街頭，都曾經出現過這樣令人寒心的場面：有的人剛剛在街上正常行走，卻突然撲倒在地與世長辭，經檢驗是新冠陽性；很多重癥病人在已經好轉時病情突然急轉直下撒手人寰；有的病人肺損傷并不嚴重，但是呼吸卻突然窘迫....

　　這其中的原因可能就是血栓：肺部血栓造成血液運氧不暢，所以插管的病人生還率并不高；冠狀血管的血栓可能引發心肌梗死，這就是一個剛剛健步如常的人在下一秒鐘就“撲街”的原因；新冠血栓還會造成腦卒中和腎衰竭。

　　但是新冠引發的血栓和疫苗導致的血栓性質卻很不相同。

　　去年的《歐洲心臟學雜志》曾發表一篇綜述文章，題目是《新冠，本質上是一個內皮細胞的疾病》，COVID-19 is, in the end, an endothelial disease。

　　人類血管的內壁主要是內皮細胞組成，據說如果把一個人的血管內壁所有的內皮細胞褶皺展開，幾乎可以鋪滿一個標準足球場。內皮細胞的主要功能之一就是保證血流的通暢，防止血塊的形成，同時在意外損傷的時候能夠及時凝血和止血，這是一個非常精細的平衡。

　　在防凝方面，我隨便查了一下文獻，發現內皮細胞至少可以動用10種以上的生理途徑來行使這樣的功能。比如他們能分泌出各種各樣的凝血因子來抑制血小板的激活和聚集；萬一微小的血栓已經形成了呢，沒關系，他們可以通過加大一氧化氮（NO）的合成和釋放，加快局部血管的通透和血液流動性，從而把萌芽中的栓塊趕盡沖走，這個和藍色小藥片的原理是一樣的。

　　而在緊急情況下，比如在機體受損大量出血時，或者過敏性細胞因子的刺激下，或者在病原的攻擊下（內皮細胞生產豐富的血管緊張肽轉化酶2A，是新冠病毒的天然靶子），內皮細胞可以臨時把大量的細胞功能轉產為生產分泌促凝因子，他們當中有各種酶，甚至是直接在血小板之間搭橋的結構性分子。

　　在重癥的新冠感染中，過敏的細胞因子風暴也會波及血管內壁的內皮細胞，這就解釋了為什么相當比例的新冠患者體內很多器官中有廣泛彌漫性的血栓。

　　內皮細胞抗凝的一個巧妙機制是，它的表面偶聯有一種叫做硫酸肝素蛋白多醣的大分子（HSPG），這是一種多糖的聚合物，能夠激活血液中抗凝血因子3，從而起到溶解血栓的作用。1916年，約翰霍普金斯大學的一個醫學院學生在研究抗凝血現象時，從動物的肝臟中純化出一種和這個內皮細胞物質性質很類似的東西，他直接給它取名叫肝素，Heparin。

　　進入了50年代，醫學界開始把注射肝素作為防止凝血的重要手段。使用了快20年之后，開始有報道肝素的一種獨特而嚴重的副作用：這種本來是抗凝的藥物，反而會加誘發血小板的損失，甚至是加重血栓的形成。經過20多年的探索，人們發現這其中的道理是，肝素是一種帶負電荷的大分子，在比較罕見的情況下，它會和血小板因子4（Pf4）通過靜電作用形成巨無霸式的復合物。這種巨大的分子，非常容易受到人體免疫系統的攻擊，從而造成血小板的過度活化，凋亡，和最終致命的血栓。

　　也是讀者已經察覺到，肝素的這個副作用，和我們今天的主題有驚人一致的機理。

　　的確是這樣，目前在德國治療這些疫苗誘發血栓患者的專家中，很多就是肝素誘發血栓領域的權威人士，這也是為什么歐洲的兩家能在短短的不到一個月的時間就對癥下藥，拿出了兩篇臨床和機理上的文章，并成為FDA的重要指導性文件。

　　只是，新冠疫苗誘發血栓的現象更加嚴重和獨特，因為大部分有這個副作用人之前根本沒有使用肝素的歷史，也就是說，也許他們體內少量的自然肝素/Pf4復合物，甚至是游離的Pf4分子，就足以吸引疫苗誘導的免疫攻擊了，這不是一個小問題。

　　肝素的問題也許是FDA和CDC毅然出手的決定性因素之一。

　　因為在一般的醫療實踐中，給血栓患者注射肝素是常規手段，但是在這樣一個特殊情況下，注射的肝素也許會和血小板因子4形成復合物，從而加重了免疫系統對血小板的激活。所以FDA必須向臨床醫生們發出警告，正如他們所強調的：

　　Usually, an anticoagulant drug called heparin is used to treat blood clots. In this setting, administration of heparin may be dangerous, and alternative treatments need to be given.

　　雖然這個疫苗誘發的血栓非常罕見，但是FDA必須為不幸遇到這種情況的醫患提供診斷的標準。對此德國和挪威的研究也提供了建議：

　　如果在接種疫苗三周內發生了如下問題：嚴重頭疼，腹痛，腿疼，呼吸困難（ headache, abdominal pain, leg pain, or shortness of breath within three weeks），盡快就醫，可以考慮抽血，測試血清對肝素/血小板因子4復合物的抗性，以及血清體外激活血小板的能力，如結果都為陽性，則確診。

　　然后，可能的治療手段是注射免疫球蛋白，因為它可能中和掉免疫系統對血小板的激活，同時輸入外源性血小板，切勿使用肝素（從原文中摘抄，不做治療建議，一切請服從醫囑）。

　　在目前的風波中，受到最大影響的是牛津/阿斯利康疫苗，其證據鏈已經完整；強生疫苗大概率也逃不脫這個機理的陰影；中俄的康西諾和Sputnik疫苗，因為采用的是類似的技術路線，也值得密切觀察；那么RNA疫苗呢，在目前的實際數據中尚未觀察到如此明顯關聯的血栓問題，但是也不能掉以輕心，因為德國研究組在論文中有這么一個設問：

　　如果我們對比肝素和疫苗的主要DNA組分的話，他們之間有一個驚人的相似之處，那就是他倆都是帶強負電荷的大分子長鏈，肝素是聚合糖分子，而DNA是聚合的脫氧核糖分子。DNA和肝素一樣，也可以和帶正電荷的血小板因子4結和成復有富有抗原性的復合物。他們已經在老鼠的動物模型中觀察到了這個現象，并認為這可能正是牛津/阿斯利康疫苗副作用的癥結所在。

　　One possible trigger of these PF4-reactive antibodies could be free DNA in the vaccine. We have previously shown that DNA and RNA form multimolecular complexes with PF4, which bind antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia and also induce antibodies against PF4–heparin in a murine model。

　　另外一個和肝素和DNA理化性質類似的大分子是哪一個呢？正是輝瑞和Moderna的mRNA。

　　未知的東西實在是太多了。

　　最后預測一下此事的了局，對于強生疫苗來說，如果在強化審查之后沒有發現更多的病例，那么FDA也許會考慮限制該疫苗的適用人群（比如可以排除18 - 50 歲的女性），并在出臺一個診斷和治療的建議方案之后，給它重開綠燈。

　　（圖片來自網絡）

　　參考資料：

　　https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/joint-cdc-and-fda-statement-johnson-johnson-covid-19-vaccine

　　https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/32/3038/5901158

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104840

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104882

　　https://www.nature.com/articles/ncomms14945

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