從指南到實踐：超重/肥胖合并高尿酸血癥如何破局？新一代偏向型GLP-1RA帶來新機遇

*僅供醫學專業人士閱讀參考

肥胖與高尿酸血癥的「共病」現象，正在成為內分泌科醫生日常診療中的常態。

?據統計，我國超重患者中高尿酸血癥的患病率達21.1%，肥胖患者中為12.8%（正常體重人群僅為6.3%）[1]。

?與此同時，我國成人高尿酸血癥總體患病率已達14%，約44%可歸因于超重/肥胖[2]。

此外，肥胖與高尿酸血癥還可通過胰島素抵抗、脂肪組織炎癥等多重機制，增加心血管疾病、慢性腎臟病及代謝綜合征風險[3]。

近年來，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）的面世已為肥胖患者的長期體重管理打開了新局面 [1] 。然而，傳統GLP-1RA對尿酸代謝的改善作用有限，且受限于惡心、嘔吐等胃腸道不良反應，影響患者長期依從性 [1,4,5] 。

新一代偏向型GLP-1RA埃諾格魯肽的國人Ⅲ期臨床試驗（SLIMMER研究）顯示，埃諾格魯肽不僅具有良好的減重效果，還可降低患者的血尿酸水平，為肥胖患者的體重綜合管理帶來了新的臨床思路[6,7]

肥胖與高尿酸血癥
共病惡性循環如何形成？指南建議如何治療？

超重/肥胖與高尿酸血癥患病率呈正相關，已獲得大量數據驗證，相反，體重減輕可有效降低尿酸水平，其背后存在復雜的病理生理機制[2,3]。

1.共病惡性循環如何形成？

注：PYY：肽YY；FFA：游離脂肪酸；GFR：腎小球濾過率；GLUT9：葡萄糖轉運蛋白9；URAT1：尿酸鹽轉運蛋白1；ABCG2：ATP結合盒轉運體G2亞家族成員2；NAFLD：非酒精性脂肪性肝病。

圖1 高尿酸血癥的病理生理學[3]

胰島素抵抗：肥胖誘發胰島素抵抗，減少尿酸排泄、升高血尿酸，而高尿酸又會加重胰島素抵抗與肥胖，形成惡性循環[3,8]。

脂肪組織炎癥：肥胖狀態下，脂肪組織分泌的促炎細胞因子增加，同時活性氧（ROS）生成增多，氧化應激水平升高[3]。在氧化應激條件下，尿酸生成的關鍵酶黃嘌呤氧化還原酶（XO）活性上調，促進尿酸生成[3]。值得注意的是，細胞內尿酸本身也是促氧化劑，可刺激NADPH氧化酶，進一步增加氧化應激和線粒體損傷[3]。尿酸還會影響脂肪組織，促進脂肪沉積和脂肪生成，并引起炎癥[3]。

尿酸合成底物增加：肥胖患者常存在不良生活方式，而高嘌呤、高果糖攝入，可直接導致尿酸合成增多，加重高尿酸血癥[3,8]。

當進行體重管理時，患者的尿酸水平能得到改善，一方面是因為體重減輕有助于改善胰島素抵抗、脂肪組織炎癥，從而有助于改善尿酸排泄障礙、減少尿酸生成；另一方面，減重管理常涵蓋飲食調整，可直接減少尿酸生成來源[1-3,8]。

2.肥胖共病，高尿酸血癥指南建議如何治療？

基于上述機制，減重成為改善肥胖合并高尿酸血癥的核心干預措施之一[2]。

《肥胖癥診療指南（2024年版）》強調，對于肥胖癥合并高尿酸血癥患者，肥胖癥患者減輕體重可降低尿酸水平，同時需限制高嘌呤食物（每100g含量超過150mg）的攝入，保證足量飲水，以減少痛風性關節炎的發生風險[9]。

我國2025年版《高尿酸血癥與痛風健康管理指南》也明確指出，超重或肥胖患者應設定減重目標：18～64歲健康成人BMI目標范圍為18.5～23.9kg/m2，男性腰圍<90cm，女性<85cm[2]。通過生活方式干預無法達到減重目標時，應在生活方式干預的基礎上聯合應用減重藥物治療[2]。

近年來，減重藥物的研發進展迅速，尤其以GLP-1RA為基礎的新型減重藥物不斷問世，減重效果也得到不斷提升[9]。因此，對于肥胖合并高尿酸血癥患者，選擇兼具減重與代謝改善作用的藥物（如GLP-1RA），可能是落實指南推薦、實現減重綜合管理的重要策略。

傳統GLP-1RA為何難控尿酸？
臨床未滿足需求與依從性困境全解析

GLP-1RA作為一類成熟的降糖減重藥物，已在臨床廣泛應用[1]。然而，傳統GLP-1RA存在兩個值得關注的問題，尿酸降幅有限[4]和胃腸道反應影響治療依從性[5]。

1.薈萃分析：傳統GLP-1RA尿酸降幅有限

一項分析超過1000項研究，最終納入17項研究的薈萃分析，系統評估了傳統GLP-1RA對血清尿酸濃度的影響，結果顯示：

自身前后比較：傳統GLP-1RA治療后，血清尿酸平均下降0.341mg/dL（約20.3μmol/L，P<0.001），具有統計學顯著性[4]。

與安慰劑比較：傳統GLP-1RA組與安慰劑組相比，血清尿酸降幅的差異為-0.455mg/dL（約-27.1μmol/L），但未達到統計學顯著性（P=0.079）[4]。

與其他活性藥物比較：活性對照組（包括胰島素、二甲雙胍、SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑）降低尿酸的效果顯著優于傳統GLP-1RA組（P<0.001）[4]。

該研究提示，傳統GLP-1RA雖然能在治療前后使尿酸濃度顯著下降，但與安慰劑相比并無顯著優勢，且降尿酸效果弱于SGLT-2抑制劑等藥物[4]。這意味著，對于肥胖合并高尿酸血癥的患者，單純使用傳統GLP-1RA可能難以實現滿意的尿酸控制目標。

2.胃腸道反應：影響治療依從性的常見挑戰

胃腸道不良事件是傳統GLP-1RA類藥物最常見的不良反應。根據一項多學科專家共識，臨床研究數據顯示：

發生率：傳統GLP-1RA治療患者中，胃腸道不良事件的發生率通常為40%～70%，部分研究中甚至高達85%。最常見的癥狀為惡心、嘔吐、腹瀉和便秘[5]。

停藥率：因不良事件導致的永久停藥率約為1.6%～6%（安慰劑組<1%）[5]。在真實世界研究中，傳統GLP-1RA治療180天和360天的持續用藥率分別僅為40%～60%和34%～67%[5]。

發生特點：胃腸道反應多為輕至中度，主要發生在劑量遞增期，通常在達到維持劑量后短期內緩解[5]。

這些胃腸道反應不僅影響患者的生活質量，更成為限制傳統GLP-1RA長期應用、導致治療中斷的重要原因[5]。數據顯示，GLP-1RA停藥后1年內，58.4%的患者出現體重反彈，且初始減重越多者反彈越明顯[10]。BMJ的薈萃分析進一步指出，停用體重管理藥物后，平均每月體重反彈0.4kg，體重迅速回升，對心血管代謝標志物的有益效應也會逆轉[11]。這凸顯了提升減重藥物患者依從性及維持長期體重管理的必要性。

減重降尿酸如何協同獲益？

新一代偏向型GLP-1RA解鎖體重綜合管理新路徑

埃諾格魯肽是一種環磷酸腺苷（cAMP）偏向型GLP-1RA[6,7]。

部分傳統GLP-1RA同時激活環腺苷酸（cAMP）與β-arrestin通路，可能發生受體脫敏，進而對其臨床療效產生影響 [7] 。

圖2. 作用機制[6,7,12]

而cAMP偏向型GLP-1RA，能夠選擇性激活cAMP信號通路，同時減少β-arrestin的募集。埃諾格魯肽的β-arrestin最大募集量僅為54%～60%，由此避免受體的快速內化與脫敏。這一機制使得埃諾格魯肽展現出優異的血糖控制效果與體重降低作用*[6,7] 。GLP-1RA降低尿酸的機制主要與其抑制腎近端小管Na+/H+交換體3（NHE3）有關，該作用可堿化尿液、促進尿酸排泄 [4] 。

*體外/動物研究，結果僅供參考

Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗SLIMMER研究評估了埃諾格魯肽在中國超重/肥胖成人中的療效與安全性，該研究納入664名受試者，隨機分配至埃諾格魯肽1.2mg、1.8mg、2.4mg或安慰劑組，每周一次皮下注射 [7] 。

圖3 研究設計[7]

1、強效減重，93%患者實現臨床顯著減重，長效控制，持久調節

埃諾格魯肽2.4mg治療48周實現平均體重降幅15.4%（安慰劑矯正后為15.1%），93%患者減重≥5%[7]。

圖4 體重隨時間的百分比變化[7]

值得注意的是，患者在整個48周治療期間體重持續下降，未出現平臺期。停藥7周后隨訪發現，埃諾格魯肽2.4mg組體重僅反彈1.25%（約1.1kg，基線體重估算） [7] 。這些數據驗證了其「偏向性」機制在減重方面的優勢。

2、綜合獲益，血清尿酸下降52.7μmol/L，肝臟脂肪含量降低53.1%

除減重外，在代謝獲益方面，埃諾格魯肽2.4mg治療48周，血清尿酸水平下降52.7μmol/L，而安慰劑組僅下降2.4μmol/L，高尿酸血癥發生率在埃諾格魯肽2.4mg組為10%，安慰劑組則為19%[7]。

表1 埃諾格魯肽改善肝脂肪含量和尿酸水平[7]

與此同時，SLIMMER研究還發現在基線肝脂肪含量≥8%的受試者中，埃諾格魯肽2.4mg治療40周使肝臟脂肪含量（磁共振質子密度脂肪分數，MRI-PDFF）降低53.1%（P<0.05） [7] ，而肝臟脂肪減少有助于減輕脂肪組織炎癥與氧化應激、改善胰島素抵抗，從而助于改善尿酸水平 [3] 。

3、良好的胃腸道耐受性，提升長期依從性

在保持強效減重的同時，埃諾格魯肽展現出良好的胃腸道耐受性特征。SLIMMER研究提示，埃諾格魯肽因不良事件導致的停藥率僅2.0%，因胃腸道不良反應導致治療中斷的比例僅為0.6%[7]。埃諾格魯肽2.4mg組中，發生率≥5%的常見不良反應為腹瀉（33%）、食欲下降（31%）、惡心（34%）、嘔吐（23%），大多為輕中度，主要發生在劑量滴定期，隨時間推移逐漸減少，且腹瀉、惡心、嘔吐這類胃腸道不良事件的中位持續時間短[7]。

表2 胃腸道不良事件的中位持續時間[7]

良好的耐受性為長期體重管理提供了可持續性保障，使患者能夠持續獲益于減重和尿酸改善的雙重效果。

小結

• 肥胖患者合并高尿酸，管理時需兼顧減重與代謝改善。傳統GLP-1RA降尿酸效果有限、胃腸道反應明顯，難以滿足長期管理需求[4,5,10,11]。
  

• 新一代偏向型GLP-1RA埃諾格魯肽，在國人Ⅲ期臨床研究中以15.4%的減重幅度、93%的減重≥5%應答率，展現出強效減重能力；同時，52.7μmol/L的尿酸降幅及高尿酸血癥發生率與安慰劑組相比近乎減半，以及因胃腸道不良反應停藥率僅0.6%的良好耐受性，這些數據提示，對于肥胖合并高尿酸血癥的患者，選擇兼具強效減重與尿酸改善作用的藥物，可能符合二者共同的病理生理基礎，有助于實現長期減重的綜合管理目標[3,7]。
  

• 未來，期待更多高質量研究進一步闡明偏向型GLP-1RA對尿酸代謝的調控機制，并驗證其在合并高尿酸血癥的肥胖患者中的長期體重管理效果。

參考文獻：

[1]中華醫學會內分泌學分會. 肥胖患者的長期體重管理及藥物臨床應用指南(2024版)[J]. 中華內分泌代謝雜志, 2024, 40(07): 545-564.

[2]國家老年疾病臨床醫學研究中心（湘雅醫院），中華醫學會健康管理學分會，《中華健康管理學雜志》編輯委員會. 高尿酸血癥與痛風健康管理指南[J]. 中華健康管理學雜志, 2025, 19(09): 669-692.

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[7]Ji L, Gao L, et al. Efficacy and safety of a biased GLP-1 receptor agonist ecnoglutide in adults with overweight or obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Sep;13(9):777-789.

[8]夏依達·烏斯滿江, 夏木斯葉·木依都力, 阿迪拉·蘇力旦, 等. 高尿酸血癥與中心性肥胖關系的研究進展[J]. 中國校醫, 2024, 38(8): 627-630.

[9]中華人民共和國國家衛生健康委員會醫政司.肥胖癥診療指南（2024年版）,中華消化外科雜志,2024.23(10):1237-1260.

[10]ObesityWeek 2025. ObesityWeek 2025: Highlights from Day 2. CiplaMed. 4 Nov - 7 Nov, 25. Accessed on Thu. 16 Apr 2026

[11]West S, et al. BMJ. 2026 Jan 7;392:e085304.

[12]BiasVantage? Biased Agonist Discovery Platform. Available at: https://www.sciwindbio.com . Accessed on Thu. 3 Mar 2026

埃諾格魯肽注射液說明書

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到期日：2028-4-16

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