【J. Org. Chem.】脫芐新方法，兼容烯、炔、硝基、Cbz！

芐基（Bn）、對甲氧基芐基（PMB）是醇類常用保護基，PMB 可通過DDQ、CAN 室溫氧化脫保護，但Bn 醚的芐位 C?H 鍵更難氧化，傳統氧化脫保護需加熱或光照，常規方法以催化氫解為主，無法兼容烯烴、炔烴、硝基等氫化敏感基團。TEMPO、AZADO 等氮氧自由基是醇氧化高效催化劑，但氧化醚 C?H 鍵時，其生成的氧銨鹽作為氫負離子受體活性極低，難以用于芐基醚脫保護。

2023年， Shohei Hamada等人 報道了使用氮氧自由基催化劑 1與共氧化劑雙三氟乙酸碘苯（PIFA）實現芐基（Bn）的氧化脫保護。該催化劑因催化活性中心鄰位具有吸電子酯基的電子調控效應，對芐基醚的氧化表現出高活性；該催化體系可在室溫下完成脫保護，底物適用范圍廣泛，包括含氫化敏感官能團的底物，而使用 TEMPO 等經典氮氧自由基催化劑時脫保護幾乎無法進行。1/PIFA 體系還可實現2-萘甲基（NAP）、4 - 甲基芐基（MBn）等多種芐基型保護基的脫保護。使用過量共氧化劑 PIFA 時，催化劑 1 還能將芐基醚經脫保護醇中間體直接合成酮和醛。【J. Org. Chem.2023, 88, 12464–12473；https://doi.org/10.1021/acs.joc.3c01217】

實驗條件優化

標準條件：以O-芐基-3-苯基丙醇（2a）為底物，10 mol% 催化劑 1、1.1 equiv PIFA、4 equiv NaHCO?，二氯甲烷為溶劑，室溫反應 3 h，目標醇 3a 的NMR 收率 94%。

催化劑篩選：替換為PIDA（雙乙酸碘苯），轉化率僅 6%，收率＜5%；催化劑酯基數量減少，收率同步下降；TEMPO、PROXYL、Nor-AZADO無酯基調控，收率僅 5%~11%；4-氧代-TEMPO、DDQ均無明顯催化效果。

溶劑篩選：CPME、氯苯、乙腈、DMF 均導致收率顯著下降，二氯甲烷為最優溶劑。

底物適用范圍

脂肪族醇：伯醇（2a?2c）收率 71%~89%，仲醇（2d）收率 89%；大位阻環狀仲醇（2e?2g）收率 73%~92%，叔醇（2h）收率 73%（需加 2 equiv H?O 抑制碳正離子副反應）。

保護基兼容性：乙酰基（2i）、甲氧基甲基（2j）、叔丁基二苯基硅基（2k）在體系中穩定，收率 67%~90%。

氫化 / 氧化敏感基團：烯烴（2l，88%）、炔烴（2m，89%）、硝基（2n，93%）、Cbz 保護基（2o，32%）、羥基（2p，53%）均不受影響，體現氧化條件的化學選擇性優勢。

芐基 / 烯丙基 / 炔丙基醇：易發生過度氧化，但大位阻芐醇（2u）仍以 69% 收率得到產物；酚醚（2v）因酚易被氧化，收率較低。

克級反應驗證：芐基保護的苯甲酸雌二醇（2g）1.00 g 規模反應，分離收率 83%，證明方法實用性。

芐基型保護基脫保護：2 - 萘甲基（NAP），收率 73%；4 - 甲基芐基（MBn），收率 76%；芐氧基型保護基（PMBOM、NAPOM、BOM），因氧原子吸電子效應降低芐位 C?H 活性，收率 23%~46%。

芐基醚一步氧化為羰基化合物：使用2.2 equiv PIFA、2 equiv H?O，催化劑 1 可將脫保護生成的醇進一步氧化。脂肪族仲芐基醚，酮產物收率 79%~91%；芐基型醚，醛 / 酮收率 83%~91%；脂肪族伯醚，醛收率 43%（活性較低）；環狀芐基醚，僅 27% 收率，副產物較多。

反應機理與理論計算

催化循環：1、 催化劑1被PIFA 氧化為氧銨鹽 A；2、 A 作為強親電氫負離子受體，攫取芐基醚芐位氫，生成羥胺 B 與氧碳正離子 C；3、水加成 C得到脫保護醇；4、過量 PIFA下，醇被進一步氧化為羰基化合物。

DFT 計算驗證：PMB 醚向 A 轉移氫的活化能為 16.5 kcal/mol，Bn 醚為18.3 kcal/mol，均室溫下可自發進行，且 PMB 醚活性高于 Bn 醚，與實驗選擇性一致。

實驗操作

General Procedures for Oxidative Deprotection of Benzylic Groups by 1/PIFA .Method I.PIFA(1.1 equiv) was added to a mixture of Bn ether 2 (1 equiv), 1 (10 mol%), and NaHCO3 (4 equiv) in CH2Cl2 (0.1 M). The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The reaction was then quenched with saturated aq. Na2S2O3 and extracted with AcOEt. Subsequently, the organic layer was dried over Na2SO4 and filtered; the filtrate was concentrated under reduced pressure. The thus obtained residue was purified using MPLC, column chromatography on silica gel, or PTLC to produce alcohol 3.

Method II.PIFA (1.1 equiv) was added to a mixture of Bn ether 2 (1 equiv), 1 (10 mol %), NaHCO3 (4 equiv), and H2O (2 equiv) in CH2Cl2 (0.1 M). The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The reaction was then quenched with saturated aq.Na2S2O3 and extracted with AcOEt. Subsequently, the organic layer was dried over Na2SO4 and filtered; the filtrate was concentrated under reduced pressure. The thus obtained residue was purified by MPLC, column chromatography on silica gel, or PTLC to produce alcohol 3.

作者利用氮氧自由基催化劑 1通過氫負離子轉移實現醇氧化的特性，成功完成芐基（Bn）、2 - 萘甲基（NAP）、4 - 甲基芐基（MBn）等多種芐基型保護基的氧化脫保護。該氧化體系對芐基脫保護具有良好底物適用性，可兼容含氫化敏感官能團的底物；通過使用過量共氧化劑 PIFA，還可將芐基醚直接氧化為相應的醛和酮。

參考資料：Oxidative Deprotection of Benzyl Protecting Groups for Alcohols by an Electronically Tuned Nitroxyl-Radical Catalyst；Shohei Hamada,* Maiko Sumida, Rikako Yamazaki, Yusuke Kobayashi, and Takumi Furuta； J. Org. Chem.2023, 88, 12464–12473；https://doi.org/10.1021/acs.joc.3c01217