細(xì)菌的抗病毒武器庫，遠(yuǎn)比想象中龐大

細(xì)菌擁有多種多樣的抗病毒防御系統(tǒng)，以保護(hù)自身免受病毒感染。然而，科學(xué)家對于細(xì)菌免疫多樣性的全貌并不清楚。

在新發(fā)表于《科學(xué)》雜志的兩項研究中，兩個研究團(tuán)隊分別獨(dú)立開發(fā)了機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)模型。這些模型可以利用蛋白質(zhì)序列和基因組背景信息，對抗噬菌體防御系統(tǒng)進(jìn)行大規(guī)模預(yù)測：

• 麻省理工學(xué)院的研究團(tuán)隊開發(fā)了一個名為DefensePredictor的模型，并將其應(yīng)用于大腸桿菌，隨后通過實驗驗證了數(shù)十種此前尚未被表征的防御系統(tǒng)。

• 巴黎城市大學(xué)的研究團(tuán)隊開發(fā)了三種不同的模型，并將其應(yīng)用于來自細(xì)菌基因組的超過1.2億個蛋白質(zhì)，識別出了數(shù)十萬個潛在的抗噬菌體家族。

綜合來看，這些研究表明，細(xì)菌免疫系統(tǒng)的廣泛程度遠(yuǎn)超此前的認(rèn)識。未來，這些發(fā)現(xiàn)將有望被用來開發(fā)創(chuàng)新型生物技術(shù)，也許下一代分子工具就會從這些新系統(tǒng)中的某一些里誕生。

被低估的細(xì)菌防御

細(xì)菌的基因組中編碼著高度多樣的蛋白質(zhì)來抵抗病毒感染。目前，已經(jīng)有超過250種蛋白質(zhì)得到了實驗驗證，涵蓋了范圍廣泛的分子機(jī)制。有科學(xué)家提出，細(xì)菌免疫系統(tǒng)的真實規(guī)模要大得多、也多樣得多。但問題是，這種多樣性究竟有多大？又該怎樣大規(guī)模地預(yù)測它？

在第一項研究中，為了能夠大規(guī)模預(yù)測抗病毒系統(tǒng)，巴黎城市大學(xué)的研究團(tuán)隊利用蛋白質(zhì)和基因組數(shù)據(jù)，發(fā)展了三種互補(bǔ)的深度學(xué)習(xí)模型——ALBERTDF、ESMDF和GeneCLRDF。他們的目標(biāo)是識別細(xì)菌免疫多樣性的完整廣度。

他們的分析結(jié)果表明，在超過32,000個細(xì)菌基因組中，一個典型細(xì)菌的基因組中約有1.5%的基因編碼參與了抗病毒免疫的蛋白質(zhì)，這一比例是此前估值的3倍。而且，在預(yù)測所得的蛋白家族中，超過85%的此前從未與免疫功能聯(lián)系起來。

為了檢驗這些預(yù)測候選是否對應(yīng)真實存在的防御機(jī)制，在進(jìn)一步的研究中，他們在大腸桿菌（Escherichia coli）和白色鏈霉菌（Streptomyces albus）中對部分預(yù)測結(jié)果進(jìn)行了實驗驗證。驗證結(jié)果確認(rèn)了12種此前從未被認(rèn)為參與抗病毒防御的抗噬菌體系統(tǒng)。這些抗噬菌體系統(tǒng)能夠抵御感染細(xì)菌的病毒——噬菌體。

總的來說，這些模型共預(yù)測出239萬個抗噬菌體蛋白，其中相當(dāng)一部分以單基因防御系統(tǒng)的形式存在；而共現(xiàn)的預(yù)測基因又定義出約23,000個操縱子家族，其中大多數(shù)此前都未被認(rèn)為與抗病毒防御有關(guān)。

這些預(yù)測勾勒出了一幅細(xì)菌抗病毒免疫圖譜，揭示出抗噬菌體防御的整體景觀比此前認(rèn)識到的要大得多，也多樣得多。

尋找防御系統(tǒng)的新工具

在第二項研究中，麻省理工學(xué)院的研究團(tuán)隊設(shè)計了一種獨(dú)立的、可用于分類防御系統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型——DefensePredictor。

抗噬菌體免疫基因往往在原核生物的基因組中聚集。利用這種傾向性，科學(xué)家過去已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種新的防御系統(tǒng)。然而，并非所有系統(tǒng)都出現(xiàn)在這樣的區(qū)域中。許多系統(tǒng)由質(zhì)粒、原噬菌體和轉(zhuǎn)座子等可移動遺傳元件攜帶，還有許多系統(tǒng)分散在原核生物基因組各處。

在這項研究中，為了開發(fā)出一種能夠靈敏而準(zhǔn)確地識別抗噬菌體蛋白的機(jī)器學(xué)習(xí)工具，研究人員首先在大約17,000個細(xì)菌基因組中，對已知的防御基因和非防御基因的同源基因進(jìn)行了標(biāo)注。基于這些數(shù)據(jù)，他們訓(xùn)練出了能夠預(yù)測細(xì)菌免疫蛋白的DenfensePredictor模型。

這個模型在計算機(jī)模擬測試中表現(xiàn)良好，成功識別出了100個在模型訓(xùn)練完成之后才被發(fā)現(xiàn)的防御系統(tǒng)中的82個。當(dāng)在69株具有多樣性的大腸桿菌菌株中進(jìn)行測試時，DefensePredictor識別出624種與防御相關(guān)的蛋白，其中100多種是此前從未被發(fā)現(xiàn)的。

為了對DefensePredictor進(jìn)行實驗驗證，研究人員將94個預(yù)測得到的系統(tǒng)克隆到一株易感的大腸桿菌中，結(jié)果在其中42個系統(tǒng)中都證實了其防御作用。

這樣的結(jié)果表明，DefensePredictor是一種發(fā)現(xiàn)新型原核生物免疫系統(tǒng)的強(qiáng)大工具?，F(xiàn)在，DefensePredictor已經(jīng)作為開源工具發(fā)布，供研究人員免費(fèi)使用。

從細(xì)菌免疫到生物技術(shù)

這兩項研究都得出了相同的結(jié)論：防御系統(tǒng)的數(shù)量此前被嚴(yán)重低估了。未來對這些系統(tǒng)的研究或?qū)⒂兄陂_發(fā)新的抗病毒藥物，或更精確的分子工具。這也許會再次帶來一場生物技術(shù)革命。

研究人員希望，后續(xù)研究能為免疫系統(tǒng)的進(jìn)化歷史提供更多見解。因為人們越來越認(rèn)識到，哺乳動物免疫的某些方面，其實一直可以追溯到細(xì)菌。這兩項成果拓展了這個領(lǐng)域所能帶來的東西——它不僅推動了微生物學(xué)的發(fā)展，也有助于科學(xué)家從更宏觀的層面理解，跨越不同生命類群的“免疫”究竟是什么。

#參考來源：

https://www.nature.com/articles/d41586-026-01011-y

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv7924

https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.adv8275?af=R

#圖片來源：

封面圖&首圖：geralt / Pixabay