《Science》揭示腸內分泌細胞是早期發育的“先鋒指揮官”

腸道微生物群、免疫系統以及腸神經系統相互作用，共同調節成年期的腸道生理機能。然而，關于在發育過程中確立腸道生理機能的機制仍不清楚。

2026年4月2日，巴黎文理研究大學Pedro P. Hernandez團隊在Science在線發表題為“IL-22 from enteroendocrine cells promotes early-life gut motility in zebrafish through the microbiota”的研究論文，該研究報告稱，在發育中的斑馬魚體內，腸內分泌細胞在受到微生物信號刺激后會分泌白細胞介素-22（IL-22），而淋巴細胞則在腸道內大量聚集之前。在幼魚中，IL-22 影響了腸道微生物群，增加了乳酸桿菌科的豐度以及胃饑餓素（ghrelin）的表達，從而促進腸道蠕動。

在 il22?/?斑馬魚中，通過將野生型斑馬魚的微生物群轉移過來或者僅引入植物乳桿菌，蠕動功能和胃饑餓素的表達得以恢復。IL-22 缺陷型小鼠在早期生命中也表現出腸道蠕動功能受損和胃饑餓素表達降低的情況，這表明其具有保守的功能。因此，在免疫系統成熟之前，腸內分泌細胞通過控制微生物群來調節早期生命階段的腸道功能，從而通過 IL-22 來調控腸道微生物群。

成熟的腸道能夠整合并控制免疫、神經和內分泌系統的信號傳遞，以調節食物的攝入和消化。一旦達到生物成熟階段，這些功能便是通過來自上述各個系統中不同細胞類型的精確協調來實現的。在胚胎發育后期，用于協調這些事件所需的并非所有細胞都存在或完全發育成熟，目前尚不清楚腸道生理機能是如何得以確保的。

此外，在這個發育階段，會接觸到外部環境并被復雜的微生物群落所占據，這對于腸道細胞（包括上皮細胞、神經細胞和免疫細胞）的成熟至關重要。在斑馬魚中，盡管成熟的淋巴細胞在 2 至 3 周齡時出現，但腸道對環境信號（包括微生物）的攝入和接觸早在受精后 4 天就開始了，這表明除了淋巴細胞之外，其他細胞可能在生命早期促進腸道的穩態。

在成人中，腸道淋巴細胞會產生對成人腸道穩態起關鍵作用的細胞因子。其中，白細胞介素-22（IL-22）尤為重要，因為其受體主要在上皮細胞中表達，而 IL-22 本身則在免疫細胞（如 T 細胞和固有淋巴細胞（ILC））中表達。對小鼠的研究表明，IL-22 能調節腸道屏障的完整性、組織修復、宿主代謝以及微生物群的組成。

斑馬魚的 IL-22 能影響幼魚腸道微生物群的組成（圖源自Science）

淋巴細胞在小鼠出生后 2 至 3 周時才會在腸道中大量出現，在斑馬魚中則是受精后才會如此；然而，腸上皮內分泌細胞（enteroendocrine cells，EEC）在這一之前階段就已經存在并且具有功能。EEC 在昆蟲、魚類和哺乳動物中都是保守存在的，并且通過分泌激素和神經遞質來響應各種刺激，從而調控腸道生理機能，包括腸道蠕動等。微生物群能夠通過刺激 EEC 信號分子的釋放來發揮其功能。因此，EEC 是調節早期腸道功能以及在發育過程中與微生物群相互作用的絕佳候選者。

利用斑馬魚模型的優勢（如發育迅速、早期即可進行環境暴露、體內成像無需侵入性操作且具有透明性、易于進行微生物群調控等），該研究檢測了 IL-22 在生命早期如何影響微生物群和腸道生理機能，并尋找了該細胞因子的細胞來源。

參考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr1707