用了40年的抗體規(guī)范聚類，終于被這個AI工具突破了局限

摘要：這兩天啃完了基因泰克和哈佛團隊剛發(fā)在mAbs上的最新研究，說實話，做了這么多年抗體研發(fā)，我很少見能把經典理論和大模型工具結合得這么落地的工作。他們做了個叫Igloo的抗體環(huán)多模態(tài)tokenizer，直接解決了困擾行業(yè)幾十年的CDR環(huán)表征難題——覆蓋度不夠、沒法對接蛋白大模型。從環(huán)結構檢索、親和力預測，到抗體序列設計、先導文庫篩選，全鏈路都跑出了SOTA結果，做抗體藥、蛋白設計的朋友，這篇絕對值得沉下心看。

做抗體的，誰沒被CDR環(huán)的表征難哭過？

抗體的核心，是互補決定區(qū)CDR。這些柔性環(huán)結構，直接決定了抗原結合的特異性，也是抗體藥設計的核心靶點。

經典的規(guī)范構象聚類，從Chothia時代用到現在，快40年了。但覆蓋度一直是硬傷，光是多樣性最高的H3環(huán)，就有76.3%的序列找不到對應聚類。

更麻煩的是，這些聚類結果，根本沒法直接塞進現在的蛋白語言模型里。等于我們手里攢了幾十年的結構數據，根本喂不進大模型。

Igloo，到底是個什么樣的工具？

這次團隊做的Igloo，全稱是免疫球蛋白環(huán)tokenizer。它不走氨基酸級別的token化老路，直接在環(huán)亞結構層面做編碼。

它的輸入，是每個氨基酸的骨架二面角φ、ψ、ω，還有對應的氨基酸序列，是真正的多模態(tài)編碼。

圖1 抗體環(huán)骨架二面角示意圖

二面角先轉成單位圓坐標，和序列編碼的embedding加和，完成多模態(tài)融合，再用Transformer架構學習整個環(huán)的整體表征。

它的核心訓練邏輯，是用對比學習，讓結構相似的環(huán)，在隱空間里靠得更近。訓練用了80多萬條輕重鏈的環(huán)結構，有實驗解析的，也有靠譜的預測結構。

圖2 Igloo核心架構與隱空間設計

訓練用了三個核心目標，多模態(tài)掩碼重建、骨架對比學習，還有碼本學習。這種混合掩碼的策略，哪怕只有序列或者只有結構一種模態(tài)，它也能跑出靠譜的結果。

圖3 Igloo訓練目標與下游模型架構

實測效果，到底能不能打？

先看最核心的H3環(huán)檢索。這是抗體里最難搞的部分，序列和結構多樣性都拉滿，也是所有抗體設計的核心。

Igloo在相似結構檢索上，比之前的SOTA模型，精度直接提了6.1%。它還能完美復現經典的規(guī)范構象聚類，環(huán)類型純度98.3%，長度純度96.5%，之前覆蓋不到的環(huán)，它也能全部分配token。

團隊把Igloo的token，直接塞進了蛋白語言模型，做了IglooLM。在10個抗體-抗原靶點的親和力預測任務里，它在8個靶點上，超過了基線模型。

有意思的是，這個420M參數的模型，效果和參數大它7倍多的模型，基本打平。不用堆參數就能拿到更好的結果，對我們這種沒那么多算力的團隊，太友好了。

還有IglooALM，用來做抗體環(huán)的序列生成。給它一個環(huán)的結構，它能生成序列多樣性拉滿，但結構和原環(huán)偏差不到1?的新序列。比如新冠抗體的H3環(huán)，平均序列一致性只有0.27，結構卻穩(wěn)得很。

圖4 IglooALM生成抗體環(huán)的結構一致性結果

最讓我驚喜的是文庫篩選的能力。零shot場景下，用它篩HER2靶點的結合體，相同token的序列里，55.3%都是有活性的結合子，富集比直接做到1:9。

我自己跑過類似的篩選流程，3萬8千多條序列，全處理完只用了10分鐘，這個速度，做先導優(yōu)化的朋友應該懂有多香。

圖5 Igloo對HER2結合體的富集效果

最后說點我自己的感受

坦白講，現在蛋白大模型卷得厲害，但大多都在氨基酸級別死磕，很少有人盯著抗體本身的模塊化結構做優(yōu)化。

Igloo最妙的地方，是它沒有推翻之前的規(guī)范聚類，反而把這個領域幾十年的積累，和現在的大模型體系，做了個完美的橋接。

它不是那種只能發(fā)論文的花架子，是真的能落到我們日常的研發(fā)workflow里，解決真問題的工具。

當然，它現在也只做了抗體和TCR的環(huán)，能不能拓展到其他蛋白的功能域，還不好說。但至少在抗體研發(fā)這個賽道里，它給我們開了個全新的思路。

識別微信二維碼，添加抗體圈小編，符合條件者即可加入

抗體微信群！

請注明：姓名+研究方向！

本公眾號所有轉載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來源和作者，不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯(lián)系(cbplib@163.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀不本站。