Nature Commun | 鄭州大學史長河發現反義寡核苷酸可挽救NIID腦類器官染色質損傷與衰老

神經元核內包涵體病（NIID）是一種進行性神經退行性疾病，患者常出現認知障礙、肌張力障礙和運動功能障礙。此前研究已明確，NOTCH2NLC基因5’非翻譯區中異常擴增的GGC重復序列（重復次數>60）是NIID的致病原因。這些重復序列可通過上游開放閱讀框翻譯產生毒性多聚甘氨酸蛋白（polyG），但其具體致病機制尚不清晰，也缺乏有效治療方法。

2026年4月7日，鄭州大學第一附屬醫院神經內科史長河教授團隊與加州大學爾灣分校Albert R. La Spada教授團隊合作在《Nature Communications》上發表題為《ASO therapy rescues NOTCH2NLC GGC repeat expansion-induced genomic damage, 3D chromatin structural abnormalities, and senescence》的研究論文。該研究利用NIID患者來源的腦類器官和神經元模型，揭示了polyG蛋白如何破壞核仁穩態、三維染色質結構并誘發DNA損傷與細胞衰老，同時證實靶向GGC重復序列的反義寡核苷酸能夠有效逆轉這些病理改變。

研究團隊首先發現，致病性polyG蛋白含有內在無序區域，可在細胞內形成聚集體，并與核仁磷酸蛋白（NPM1）發生共定位，誘導NPM1從核仁向核質異常轉位，同時下調纖維蛋白（FBL）表達。這種核仁結構破壞進一步導致核仁顆粒層與纖維中心層紊亂，引發核仁應激。

進一步實驗表明，polyG聚集體能夠獨立結合NPM1和核糖體RNA，并優先與NPM1相互作用。這種異常結合激活了以NPM1為核心的蛋白質質量控制體系，熱休克蛋白HSP70顯著上調并聚集至包涵體中。然而持續的polyG累積最終超出該體系的代償能力，導致染色質結構蛋白CTCF和RAD21表達下調，三維染色質構型發生全局性紊亂。

通過Hi-C測序分析NIID患者腦類器官，研究團隊發現基因組中出現大量A/B區室轉換、拓撲關聯結構域邊界模糊以及染色質環強度減弱。這些三維染色質異常直接影響了神經祖細胞的干性維持和神經分化相關基因的表達。與此同時，NPM1功能障礙還導致DNA損傷修復能力下降，磷酸化γH2AX水平顯著升高，TP53通路激活，細胞衰老標志物β-半乳糖苷酶活性明顯增強。

針對上述機制，研究團隊設計了一種靶向GGC重復序列的鎖核酸修飾反義寡核苷酸（ASO-GGC）。該ASO通過空間位阻機制抑制polyG蛋白的翻譯，同時不影響NOTCH2NLC正常蛋白的表達。在NIID患者來源的神經元和腦類器官中，ASO-GGC處理顯著減少了polyG聚集體的數量，恢復了NPM1和FBL的正常表達水平，并有效降低了DNA損傷標志物和衰老表型。Hi-C分析進一步證實，ASO-GGC能夠部分恢復TAD邊界強度和染色質環結構，挽救三維染色質構型異常。

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