自然·通訊 | 中國醫科大學尚紅/梁國新團隊揭示ZFP36L2蛋白阻斷HIV-1轉錄本核輸出

人類免疫缺陷病毒（HIV-1）感染會觸發人體先天免疫應答，其中I型干擾素（如IFN-α和IFN-β）通過激活一系列干擾素刺激基因（ISGs）發揮抗病毒作用。盡管已有多個ISGs被證實能抑制HIV-1，但究竟還有哪些關鍵效應分子尚未被發現，以及它們如何精準阻斷病毒生命周期，仍是科學界持續探索的熱點問題。

2026年4月4日，《自然·通訊》（Nature Communications）發表了中國醫科大學第一醫院尚紅教授與梁國新研究員團隊完成的一項研究，題為《ZFP36L2 is an interferon β-induced inhibitor that restricts the nuclear export of HIV-1 transcripts》。該研究首次揭示，RNA結合蛋白ZFP36L2是IFN-β特異性誘導的抗HIV-1新因子，通過結合病毒Rev蛋白，阻斷病毒RNA的核輸出。

研究團隊首先在多種細胞中過表達ZFP36家族成員，發現ZFP36L2對HIV-1的抑制效果最強，且呈劑量依賴性。在CD4+ T細胞和巨噬細胞中，ZFP36L2能顯著抑制多種HIV-1毒株的擴散，而對細胞增殖和毒性無影響。此外，ZFP36L2對HIV-2、SIV和EIAV同樣有效，但不抑制FIV、MLV或HBV，顯示出對靈長類慢病毒的特異性。

進一步機制研究表明，ZFP36L2并不影響HIV-1早期復制階段，而是阻礙病毒RNA從細胞核向細胞質的運輸。通過分離核質RNA發現，ZFP36L2導致含RRE的未剪接和單剪接轉錄本在核內積累、胞質減少，而多剪接轉錄本不受影響。這一作用依賴于病毒蛋白Rev和RNA元件RRE，ZFP36L2通過直接結合Rev蛋白，干擾其介導的核輸出。

為驗證這一結合的關鍵性，研究團隊構建了多個Rev缺失突變體，發現缺失第109–116位氨基酸的Rev突變體無法與ZFP36L2結合，但仍能支持病毒復制。更重要的是，該突變病毒對ZFP36L2介導的抑制完全抵抗，且在IFN-β處理下仍能高效復制，而IFN-α對其仍有抑制作用，進一步證實ZFP36L2是IFN-β特異性的關鍵效應分子。

在來自HIV-1感染者的CD4+ T細胞中，ZFP36L2的表達水平與血漿病毒載量呈顯著負相關，與CD4+ T細胞計數也呈負相關。體外實驗表明，過表達ZFP36L2能顯著抑制患者來源CD4+ T細胞中病毒的擴散，而敲低ZFP36L2則會削弱IFN-β的抗病毒效果。這些結果證實ZFP36L2在人體內具有真實的抗HIV-1功能。