Cell Research?|?張滿團隊首次實現小鼠植入后上胚層細胞化學重編程回歸全能狀態

生命起源于一個受精卵，這枚細胞擁有分化為 生物 體內所有細胞類型的能力——包括胚胎和胚外組織（胎盤、卵黃囊等），科學家將這種能力稱為全能性 （T otipotency ） 。在小鼠體內，僅受精卵及2細胞期（2 - C ell，2C ）胚胎被認為具有完全 發育 潛能的全能 性 細胞。理解全能性的建立機制，不僅是發育生物學的核心 命 題，更對再生醫學、輔助生殖及細胞命運重編程研究具有深遠意義。

近年來，科學家已能通過化學手段從小鼠胚胎干細胞（ESCs）中 高效 誘導出類2細胞樣細胞（2 C -like cells, 2CLCs）。 2CLCs由于具有和2C胚胎相似的轉錄組和表觀特征，被廣泛用于合子基因組激活和全能性建立機制的研究。 然而， 能否通過體外重編程方式 從已經"踏上分化旅程"的細胞中重新獲得全能性 ， 始終 是一個懸而未決的問題。

2026年4月2 日， 廣州國家實驗室 ，廣州醫科大學 張滿課題組 領銜的研究團隊，以 Letter 形式在Cell Research雜志上 發表了題為 Chemical reprogramming directly resets mouse post - implantation epiblast cells to a totipotent state 的論文， 報告了 針對 這一 問題的 重要突破： 利用一種全新的小分子化合物培養體系（DNALB），研究人員成功地將已退出初始（Na?ve）多能性狀態、走向分化的 活化態 （ formative ）小鼠上胚層樣細胞（ Epiblast-like cells,EpiLCs）以及體內植入后胚胎（E5.5–E6.0）的上胚層細胞，直接重編程為具有全能性的2CLCs，且 該轉變過程 無需經過多能性中間狀態。

利用分化兩天的 小鼠上胚層樣細胞（EpiLCs）， 研究團隊通過小規模 化合物 篩選，對多種小分子 組合 進行評估，最終確定 了 由以下五種成分組成的“DNALB”培養基（D-乳酸鈉，NaB (HDAC抑制劑)，A366 (G9a抑制劑)，LIF and BMP4）, 在DNALB培養基中，EpiLCs中MERVL-GFP? 細胞（全能性標志）比例在第2天達到峰值 39.4% ，證明大量細胞被成功轉化為2CLCs。有意思的是之前被報道能夠高效誘導ESCs向2CLCs轉變的小分子化合物AS8351（DOT1L 抑制劑） 和 SGC0946（KDM5B抑制劑）并不能實現EpiLCs向2CLCs的有效轉變。 進一步的，利用熒光報告細胞系（ MERVL:: mCherry; Esrrb::GFP-PEST, MCEG ），研究人員分選出 已關閉多能性基因 Esrrb 表達的EpiLCs（Esrrb-GFP? 細胞） 。結果表明：這些“分化確定”（differentiation-committed）的細胞同樣能被DNALB高效誘導為2CLCs（轉化 效率 約 為 27.9%） 。 誘導后，全能性相關基因（ Dux 、 Zscan4c 、 Pol 等）顯著上調 。 這一發現表明 DNALB介導的 體外全能性的誘導不依賴于初始多能性網絡的保留。

通過比較EpiLCs和ESCs向2CLCs的轉變過程，研究人員發現相較于ESCs， EpiLCs細胞經歷一個更為快速直接的重編程過程 。在DNALB培養條件下，僅僅8小時就有3.46%的EpiLC細胞轉變成MERVL-GFP? 細胞，而同一時間ESCs中僅有0.87%的MERVL-GFP? 細胞。 在 24小時EpiLCs中的2CLCs比例已經達到28.1%，而同期ESCs僅為3.2%。有意思的是，誘導18小時后，EpiLCs中全能性的基因已顯著上調，而多能性基因（ Nanog , Klf4 , Esrrb , and Nr5a2 ）卻沒有明顯變化，提示EpiLCs向2CLCs轉變的過程并不需要經歷多能性中間態。利用單細胞RNA測序（scRNA-seq）， 研究人員 對EpiLCs和ESCs在重編程過程中的轉錄組動態進行了系統解析，顯示EpiLCs和ESCs經過兩條截然不同的重編程軌跡，且EpiLCs向2CLCs轉變過程的偽時間軌跡分析顯示多能性基因 Esrrb 、 Klf4 、 Nr5a2 全程未見上調。這意味著， 從分化細胞到全能細胞，存在一條完全獨立于多能性網絡的直接通路 ——這是對細胞命運轉化機制認知的重要更新。

更令人振奮的是，研究人員 直接對小鼠體內的植入后（E5.5–E6.0）上胚層細胞進行重編程 。通過手術剝離掉胚外組織，植入后的上胚層細胞在DNALB培養基中培養2天后 ， MERVL驅動的EGFP熒光在植入后上胚層組織中清晰出現，單細胞測序顯示，19.4%的細胞為MERVL-GFP?，其中 大部分 細胞與胚胎2C期細胞的轉錄組高度吻合。為 在體內 驗證所誘導2CLCs的全能 性 潛能，研究人員將 上胚層細胞來源的2CLCs 注射入8細胞期胚胎中，開展嵌合體實驗。結果發現在囊胚階段（E4.5），單個紅色熒光標記的2CLC細胞同時出現在滋養外胚層（TE）和內細胞團（ICM） 位置 ；在E6.5–E7.0嵌合胚胎中，單個2CLC細胞來源的紅色熒光細胞廣泛分布于胚胎區和胚外區 。 在E12.5–E13.0嵌合胚胎中，紅色熒光細胞在胎兒、胎盤和卵黃囊中均廣泛存在，研究人員通過流式分選出E12.5–E13.0嵌合胚胎中2CLCs來源的紅色熒光細胞，通過單細胞轉錄組分析證實這些細胞表達胎盤、卵黃囊及胚胎三胚層的特異性標志基因。 這些實驗結果表明通過化學重編程從植入后上胚層細胞中所獲得的2CLCs具有真實、完整的全能性發育潛能。

綜上所述， 本研究開發了全新的DNALB化學小分子培養體系，能夠將 “ 分化確定 ” 的EpiLCs和植入后胚胎的上胚層細胞成功重編程為全能性細胞，且無需經過多能性細胞狀態，為在不依賴原始態多能性網絡的前提下研究全能性的建立機制提供了強有力的研究工具和平臺 。這些發現為發育生物學和細胞重編程研究開辟了新路徑，對早期胚胎發育、 合子 基因組激活機制及未來再生醫學應用均具重要啟示意義。

廣州國家實驗室助理研究員周海、廣州國家實驗室 和中山大學聯合培養 博士生翟緒昭、中國農業科學院深圳農業基因組研究所博士后周馳凱為本文共同第一作者。廣州國家實驗室，廣州醫科大學 生命科學學院 張滿研究員為該論文通訊作者。中山大學、中國農業科學院深圳農業基因組研究所、美國國家環境健康科學研究所、澳門大學等多家單位參與了此項研究。該工作得到了中國農業科學院深圳農業基因組研究所左二偉研究員和廣州國家實驗室閔明瑋研究員等的支持和幫助。

https://www.nature.com/articles/s41422-026-01244-6

制版人： 十一

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！