單細胞測序進入"四組學"時代：北京大學邢棟團隊Nature發文，一次實驗讀懂基因調控全圖譜

2026年4月1日，北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）邢棟課題組在《Nature》發表了一項可能改寫單細胞研究規則的技術突破。他們開發的CHARM技術，首次實現了在單個細胞內同時捕捉四類關鍵組學信息——基因組三維結構、染色質可及性、組蛋白修飾和轉錄組。

這聽起來像是一次常規的技術升級，但實際上，它解決了一個困擾生物學界多年的根本性難題。

為什么"同時測"比"分開測"更重要？

長期以來，研究基因調控就像是在拼湊一幅巨大的拼圖，但每次只能看到其中一塊。

核小體占據、染色質狀態、基因組三維結構、基因表達水平——這些層面的調控信息以往只能分別測量。研究者就像拿著四張不同時間拍攝的照片，試圖推斷出同一場景的全貌。問題是，細胞是動態變化的，不同時間點的數據如何確保來自同一調控狀態？

邢棟團隊意識到，真正的突破不在于測得更深或更快，而在于測得更"整"。CHARM技術的核心創新在于：它讓研究者第一次能夠在同一個細胞、同一個時間點上，觀察到完整的調控鏈條如何從DNA的三維折疊，一步步走向最終的基因表達。

CHARM能告訴我們什么？

研究團隊在小鼠胚胎干細胞和大腦皮層組織中測試了這項技術，得到了幾個關鍵發現：

細胞周期的表觀動態：染色質可及性與組蛋白修飾在細胞周期中呈現出精細的動態變化規律。這意味著，細胞分裂不僅僅是DNA的復制，更是一套精密的表觀遺傳程序的重新設定。

三維空間的調控邏輯：調控元件在細胞核三維空間中的聚集并非隨機，而是遵循特定的空間組織原則。這種空間聚集特征可能是細胞身份維持的關鍵機制。

增強子與啟動子的"對話"：基于可解釋的機器學習模型，研究團隊識別出數千個增強子-啟動子相互作用。這些互作關系具有高度的細胞類型和亞型特異性，解釋了為什么相同基因組在不同細胞中會產生截然不同的表達譜。

從"群體平均"到"單細胞真相"

生物學研究長期面臨一個方法論困境：群體細胞測序得到的是平均信號，可能掩蓋關鍵差異；而單細胞技術往往只能測量單一維度，難以建立因果聯系。

CHARM的高信息密度讓研究者第一次能夠在單細胞尺度上討論此前只能在群體層面分析的問題。這意味著，我們可以觀察到：在同一個組織中，兩個相鄰的細胞如何通過不同的表觀遺傳配置實現功能分化；在發育過程中，一個祖細胞如何逐步建立起特定的調控網絡；在疾病狀態下，惡性細胞與健康細胞的調控圖譜從何時開始出現分歧。

應用前景：從發育生物學到精準醫學

這項技術的發布時機恰逢單細胞研究從"描述性"向"機制性"轉型的關鍵節點。

發育生物學：追蹤從受精卵到成熟組織的每一步分化，觀察表觀遺傳標記如何逐步限制細胞命運。

衰老研究：比較年輕與衰老組織中同一細胞類型的調控網絡變化，識別驅動衰老的關鍵節點。

疾病機制：在腫瘤微環境中，解析惡性細胞、免疫細胞和基質細胞各自的調控異常，以及它們之間的相互作用。

非編碼變異解讀：全基因組關聯研究發現的大量疾病相關變異位于非編碼區，CHARM可以幫助解讀這些變異如何通過影響三維基因組結構改變基因表達。

技術背后的科學哲學

CHARM的命名頗有深意——Chromatin accessibility and gene expression within the same cell，強調了"同一細胞"這一核心設計理念。這反映了一種研究范式的轉變：從追求更高通量、更低成本，轉向追求更完整的生物學圖景。

邢棟團隊的工作也體現了當前生命科學的一個趨勢：技術驅動與問題驅動的融合。他們不是為技術而技術，而是針對"如何理解基因調控的整體性"這一根本科學問題，開發必要的工具。

結語

基因調控曾被認為是生物學中最復雜的黑箱之一。多組學數據的整合、三維基因組結構的解析、單細胞分辨率的實現——每一項都是過去十年的重大進展。而CHARM的意義在于，它將這些進展整合為一個協調的實驗與分析框架。

當我們可以同時讀取一個細胞的三維結構、染色質狀態、組蛋白標記和轉錄本，我們離讀懂生命的"源代碼"又近了一步。這項來自北京大學的技術，正在為全球研究者提供一把新的鑰匙。