肺癌丨帕博利珠單抗（K藥）系列研究匯總

帕博利珠單抗是一種可與PD-1受體結合的單克隆抗體，可阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介導的免疫應答抑制，恢復腫瘤特異性T細胞免疫。小編整理了帕博利珠單抗在非小細胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）中的系列研究，有助于我們更深入的認識PD-1抗體—帕博利珠單抗。

系列研究概要

非小細胞肺癌

拉開研究序幕

1.KEYNOTE-001：初步確立了K藥的使用方法和劑量，奠定了PD-L1的檢測方法和cut-off值，同時也探索了PD-L1表達對免疫治療的預測價值。

單藥探索

2.KEYNOTE-010：PD-L1≧1%，K藥對比多西他賽，二線，生存獲益。

3.KEYNOTE-024：PD-L1≧50%，K藥對比化療，一線，生存獲益。

4.KEYNOTE-042：PD-L1≧1%，K藥對比化療，一線，生存獲益。

聯合化療探索

5.KEYNOTE-021：I-II期，K藥+化療 VS 化療，一線，生存獲益。

6.KEYNOTE-189(非鱗)：III期，K藥+化療 VS 化療，一線，生存獲益。

7.KEYNOTE-407(鱗)：III期，K藥+化療 VS 化療，一線，生存獲益。

PD-L1≥50%

8.PAULIEN研究：III期，K藥+化療 vs K藥，一線，療效無差異

聯合免疫探索

9.KEYNOTE-598：K藥+Y藥 vs K藥，一線，雙免沒有任何獲益。

圍術期免疫治療

10.KEYNOTE-671研究：III期，K藥+化療→手術→K藥維持 vs 化療→手術，5年OS率64.6% vs 53.6%

術后輔助治療

11.PEARLS/KEYNOTE-091研究：III期，帕博利珠單抗 vs 安慰劑，DFS為53.6 vs 42.0 個月，PDL1高表達無統計差異

III期不可切除

12.KEYNOTE-799：K藥+同步放化療，ORR約70%，仍在探索。

EGFR-TKI耐藥后

13.KEYNOTE-789：III期，K藥+化療 vs 化療，PFS、OS均無差異

小細胞肺癌（已退市）

一線

14.KEYNOTE-604：OS失利，錯失一線

三線

15.KEYNOTE-158、KEYNOTE-028：小樣本，證據有限

不限瘤種

16.基于生物標記物（MSI-H/dMMR、TMB-H）的第一個“廣譜抗癌藥”

非小細胞肺癌

拉開序幕

KEYNOTE-001

KEYNOTE-001研究為多隊列1期擴大臨床研究[1-3]，旨在評估帕博利珠單抗治療晚期腫瘤的有效性和安全性，劑量包括2mg/kg、10mg/kg，多瘤種，各線，以及無生物標志物區分的全體人群。KEYNOTE-001為帕博利珠單抗研究奠定了基礎，初步確立了帕博利珠單抗的使用方法和劑量，奠定了PD-L1的檢測方法和cut-off值，同時也探索了PD-L1表達對免疫治療的預測價值。

在首次報道時[3]，共495例患者接受帕博利珠單抗治療（劑量水平為2mg/kg或10mg/kg，q3w；或10mg/kg，q2w）。中位隨訪時間位10.9個月，115例（23.2%）患者仍在持續接受治療。患者隨機分為訓練集（182例）和驗證集（313例）。結果顯示，在總體人群中，帕博利珠單抗的ORR為 19.4%；其中394例經治患者和101例初治患者的ORR分別為18.0%和24.8%。最佳療效為SD的患者為21.8%。帕博利珠單抗的ORR與用藥劑量、療程和組織學分析無相關性。截至本次分析，總體人群的中位DOR為12.5個月；其中經治患者和初治患者分別為10.4個月和23.3個月。總體人群的中位PFS為3.7個月，其中經治患者和初治患者分別為3.0個月和6.0個月。總體人群的中位OS為12個月。其中經治患者和初治患者分別為9.3個月和16.2個月。

生物標志物分析中，將182例分配至訓練集將用于確定PD-L1 的cut-off值；最終確立將PD-L1 TPS≥50%作為cut-off值。驗證集中的313例患者，經治和初治患者分別為223例和90例。在TPS≥50%的患者，帕博利珠單抗的ORR為45.2%，其中經治患者和初治患者分別為43.9%和50.0%。長期療效數據顯示，TPS≥50%的患者，中位PFS為6.3個月；其中經治患者和初治患者分別為6.1和12.5個月；中位OS尚未達到。

這一研究結果顯示，帕博利珠單抗副作用可接受，并顯示出一定的抗腫瘤療效。PD-L1 TPS>=50%的患者，接受帕博利珠單抗治療的療效更優。

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2019ASCO公布的KEYNOTE-001研究5年隨訪 的數據進一步證實，帕博利珠單抗用于初治或經治晚期NSCLC可以帶來長期的生存獲益， 在PD-L1≥50%的晚期初治NSCLC 患者中，5年生存率高達29.6% 。

NSCLC隊列患者基線特征，根據irRC研究者評估的患者療效，5年生存率

接受≥2年帕博利珠單抗治療的患者結局

60例患者接受了≥2年帕博利珠單抗治療，治療的中位時長為36個月（范圍17.3~75.9）。截至本次分析時，46例患者仍然存活。 初治患者（n=14）和經治患者（n=46）的5年OS率分別為78.6%和75.8% ；ORR分別為86%（12/14）和91%（42/46）；中位療效持續時間分別為52個月（范圍10.2~55.7+）和NR（范圍12.5~71.8+）。截至目前，初治和經治療患者仍分別有7例（58%）和30例（71%）持續觀察到療效。

安全性：帕博利珠單抗的安全性數據與以往已發布的晚期非小細胞肺癌研究相一致。接受帕博利珠單抗治療的患者中所有級別的治療相關不良事件（TRAEs）發生率為71%（n=388），3 - 5級TRAEs的發生率為13%（n=69）。17%（n=92）的患者報告了免疫相關不良事件，其中最常見的是甲狀腺功能減退癥，其次是肺炎、甲亢和皮膚毒性。

單藥探索

KEYNOTE-010

KEYNOTE-010研究[4-5]：基于KEYNOTE-001研究，在肺癌領域啟動了KN010研究；是一項多中心、Ⅱ/Ⅲ期、隨機對照臨床試驗，評價Pembrolizumab 在晚期PD-L1陽性經治NSCLC患者中的療效及安全性，采用兩個劑量，目的想再次確認不同劑量在肺癌的療效和安全性。研究結果提示，Pembrolizumab可作為PD?L1陽性（TPS≥1%）晚期經治（二線或三線）NSCLC患者新的治療選擇。鑒于兩種劑量相似的臨床獲益，推薦臨床使用Pembrolizumab以2mg/kg作為標準治療劑量。另外，進一步證實PD-L1表達情況可作為Pembrolizumab的療效預測指標。

共納入1034名患者，隨機分為三組，分別接受2mg/kgPembrolizumab、10mg/kg Pembrolizumab及多西紫杉醇治療。主要終點指標為總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）；次要終點指標包括安全性、有效率和應答持續時間。患者特征：共計1034名PD?L1陽性且符合篩選標準的患者入組研究，其中442名患者腫瘤細胞PD?L1表達超過50%，中位隨訪時間13.1個月（最短隨訪期8.6個月）。基線特征森林圖顯示無論是在非選擇抑或高選擇的人群中，除了EGFR突變患者無法在Pembrolizumab治療中獲益外，余特征均傾向于Pembrolizumab組。

療效：PD?L1TPS≥50%患者中，Pembrolizumab 2mg/kg組、Pembrolizumab 10mg/kg組和多西紫杉醇組的中位OS分別為14.9個月、17.3個月和8.2個月，無論是10mg劑量組還是2mg劑量組均較多西紫杉醇組OS延長。在非選擇的PD?L1陽性患者中得到了相似的結果，中位OS分別為10.4個月、12.7個月和8.5個月，OS同樣較多西紫杉醇組延長。中位PFS無論是在高選擇PD?L1 TPS≥50%的患者還是非選擇的PD?L1陽性患者，Pembrolizumab組和多西紫杉醇組均沒有明顯延長，中位PFS分別為5個月、5.2個月、4.1個月和3.9個月、4個月、4個月。

安全性：Pembrolizumab 2mg/kg組最常見不良事件包括納差（14%）、乏力（14%）以及惡心（11%），Pembrolizumab 10mg/kg組常見不良事件為乏力（14%）、皮疹（13%）以及納差（10%），多西紫杉醇組最常見不良事件包括脫發（33%）、乏力（25%）以及腹瀉（18%）。分別有15例（4%）和31例（10%）患者在2mg/kg和10mg/kg組因治療相關不良事件終止研究。兩組中的治療相關死亡事件分別有3例，2mg/kg 組分別為2 例肺炎、1例實質性肺炎，10mg/kg 組分別為1例心肌梗死、1例實質性肺炎和1例肺炎。

前期研究提示不同劑量的患者療效無差異，因此，在隨訪31個月時，更新的數據對兩者進行了合并。帕博利珠單抗組患者接受超過6個月治療且出現CR后，可停止帕博利珠單抗的治療。這部分患者和接受全療程帕博利珠單抗治療(2年或35周期)的患者，在疾病確認進展且未接受其他抗腫瘤治療的患者，可以再次接受17周期(1年)的帕博利珠單抗治療。2020年，《J Clin Oncol》雜志公布了其中位隨訪42.6個月的結果，并公布了完成2年/35療程帕博利珠單抗治療后，再次使用該藥患者的數據。2020WCLC公布最新隨訪數據，截至2020年4月8日，從隨機分組到數據截止的中位時間為67.4個月(60.0-77.9)。

患者入組流程

研究結果：OS：1）PD-L1 TPS≥50%患者的中位OS分別為16.9 vs. 8.2個月(HR=0.55)，5年OS率25% vs. 8.2%；2）PD-L1 TPS≥1%以上數據分別為11.5個月vs. 8.4個月(HR=0.70)以及15.6% vs. 6.5%。PFS：1）PD-L1 TPS≥50%患者的中位PFS為5.3 vs. 4.2個月(HR=0.57)，5年PFS率分別為18.2% vs. NR；2）PD-L1 TPS≥1%以上數據分別為4.0 vs. 4.1個月(HR=0.84)以及9.4% vs. 0.7%。

ORR：1）PD-L1 TPS≥50%患者中，免疫組(n=290)和化療組(n=152)的客觀緩解率(ORR)分別為33.1% vs. 9.2%，中位持續緩解時間(DoR)為68.4 vs. 8.5個月。2）PD-L1 TPS≥1%患者中，以上數據分別為21.2% vs. 9.6%以及68.4 vs. 7.5個月。

療效數據總結

79例免疫組患者完成35周期(2年)治療，1）ORR為98.7%(15 CR, 63 PR)；其中61例(77.2%)存活(38例沒有出現PD)；完成35周期(2年)治療患者的3年OS率為83.0%。2）21例患者接受第二階段免疫治療，15例(71.4%)在數據截止時仍存活。3）第二階段免疫治療后的ORR為52.4%(1 CR, 10 PR)，6例患者SD。8例CR/PR/SD患者在開始第二階段治療后出現PD。

安全性：相比多西他賽組，帕博利珠單抗組的任何級別和3-5級治療相關不良事件(AE)更低，長期隨訪未發現新的安全信號。

KEYNOTE-024

KEYNOTE-024研究[6]：基于KN010和KN001兩項研究，啟動了KN024研究，入組PD-L1≧50%，NSCLC一線、隨機、對照、雙肓的III期臨床研究，K藥單藥對比化療[培美曲塞（PEM）或吉西他濱（GEM）聯全卡鉑或順鉑，最常用的方案是 CPB+PEM（67人）]，且允許對照組PD后二線可交叉到免疫治療組。 EGFR 突變及 ALK 基因重排的患者在入組時予以排除 。主要研究終點為PFS。

2021年4月，Journal of Clinical Oncology（JCO）報道了KEYNOTE-024研究的第一個5年隨訪結果。研究中的154名患者接受了帕博利珠單抗治療，151例患者接受了化療。在中位隨訪了55.9個月之后，99名最初接受化療的患者后續改用抗PD-1單抗或抗PD-L1單抗治療，有效交叉率為66.0%。

↑ 患者基線特征

← 研究設計

研究結果：帕博利珠單抗組患者的中位總生存期（OS）為26.3個月（95%CI 18.3-40.4個月），5年OS率為31.9%，化療組患者的的中位OS為13.4個月（95%CI 9.4-18.3個月），5年OS率為16.3%，帕博利珠單抗組患者的OS比化療組有了明顯改善（HR 0.62，95%CI 0.48-0.81）。

OS

PFS

帕博利珠單抗組患者的中位無進展生存期（PFS）為7.7個月（95%CI 6.1-10.2個月），5年PFS率為12.8%，化療組患者的的中位PFS為5.5個月（95%CI 4.2-6.2個月），帕博利珠單抗組患者的PFS比化療組同樣有了明顯改善（HR 0.50，95%CI 0.39-0.65）。

在帕博利珠單抗組中有39名患者接受了35個周期的治療，歷時大約2年，其中82.1%的患者在5年后依然存活。雖然其中87.2%的患者發生了治療相關的不良反應，但長時間的治療并沒有增加不良反應，主要的3-4級不良反應包括腹瀉、自身免疫性肝炎、γ-谷氨酰轉移酶水平升高等。

小結：KEYNOTE-024是第一個報道晚期NSCLC一線免疫治療5年療效的III期研究，經過5年隨訪繼續支持了帕博利珠單抗是PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者的有效一線治療方案。該研究結果顛覆了近幾十年來對NSCLC患者治療模式和療效的認識，也動搖了化療在晚期肺癌治療中的霸主地位。

不過PD-L1高表達（>50%）的患者大約只占NSCLC的25%-30%，后續開展的KEYNOTE研究則主要來驗證PD-L1＞1%的患者是否可以從帕博利珠單抗中獲益。研究者后續根據病理類型將NSCLC分為鱗癌和非鱗兩類分別進行研究。

KEYNOTE-042

KEYNOTE-042研究[7]： KEYNOTE-042研究是一項在 PD-L1表達率≥1%[為擴大人群到PD-L1≧1%進行的研究] 的進展期/轉移性NSCLC一線治療中比較Pembrolizumab與含鉑化療方案的療效與安全性的開放性Ⅲ期研究。研究人員將1274例患者以1∶1的比例隨機分配至Pembrolizumab組或化療組（卡鉑＋紫杉醇或卡鉑＋培美曲塞）。研究主要終點為PD-L1 TPS≥50%、≥20%及≥1%患者的OS。 2020WCLC大會公布最新隨訪數據。

截至2020年2月21日，從隨機分組到數據截止的中位時間為46.9個月(35.8-62.1)，療效數據如下：

OS：1）PD-L1 TPS≥50%患者中, 帕博利珠單抗vs化療組的中位OS分別為20 vs. 12.2個月(HR=0.68)，3年OS率分別為31% vs. 18%。2）PD-L1 TPS≥20%患者中，以上數據分別為18 vs. 13個月(HR=0.75)和28% vs. 19%。3）PD-L1 TPS≥1%患者中，以上數據分別為16.4 vs. 12.1(HR=0.80)和25% vs. 17%。4）PD-L1 TPS為1~49%患者亞組，以上數據分別為13.4 vs. 12.1個月(HR=0.90)和20% vs. 15%；另外，ORR分別為16.9% vs. 21.7%，DOR分別為47.4 vs. 28.2個月。

102例患者完成了35個周期(~2年)的免疫治療。1）84.3%(86/102)最佳治療反應為CR (n=2)或PR(n=84)，中位DOR為38.7個月(4.4-56.0)，78.4%(80/102)患者在數據分析時依然存活；2）PD-L1 TPS≥1%的患者完成35個周期治療后的1年生存率為91.1%。3）26例患者接受了第二階段帕博利珠單抗治療，治療開始后的ORR為15.4%(均為PR)，中位PFS為11.3個月，疾病控制率(CR+PR+SD)為76.9%，80.8%(21/26)患者在數據截止時存活。

完成35周期患者的療效

KN042療效數據匯總

安全性：在免疫組和化療組，出現任何級別治療相關AE的患者分別有406例(63.8%)和554例(90.1%)，出現治療相關3-5級AEs的患者分別120例(18.9%)和256例(41.6%)；AE導致停藥的患者分別有58例(9.1%)和59例(9.6%)，AE導致死亡13例(2.0%)和14例(2.3%)。

聯合治療探索

KEYNOTE-021

KEYNOTE-021研究[8]：比較晚期非鱗NSCLC患者Pembrolizumab聯合標準化療（培美曲塞+卡鉑）與單純化療（培美曲塞+卡鉑）的療效、安全性和 不同PD?L1狀態下患者的轉歸。

研究結果顯示：帕博利珠單抗免疫治療聯合化療較單純化療組顯著提高了患者的客觀緩解率（55% VS 29%），并延長了腫瘤進展時間。基于此研究結果，美國FDA于2017年5月加速審批帕博利珠單抗聯合培美曲噻和卡鉑一線治療轉移性非鱗非小細胞肺癌（不需要考慮PD-1的表達水平）。

2020年，《J Thorac Oncol》雜志最近公布了KEYNOTE-021最新隨訪的生存結果[9]，從隨機化入組到數據截止期的中位隨訪時間為49.4個月，無論PD-L1處于何種狀態，使用帕博麗珠單抗聯合化療(n=60)與單純化療(n=63)相比 ，客觀緩解率(58%對33%)和無進展生存率(中位數：24.5個月對9.9個月；風險比：0.54；95%可信區間：0.35-0.83)仍有改善。中位總生存時間分別為34.5個月和21.1個月 (風險比：0.71；95%可信區間：0.45-1.12)，盡管從單純化療到PD-L1治療組的交叉率為70%。

12名完成2年帕博麗珠單抗治療的患者中，92%的患者在隨訪截止時仍活著；3年響應持續率為100%。

接受帕博麗珠單抗聯合治療的患者中有39%發生了與治療相關的3-5級不良事件，接受化療的患者中有31%發生了與治療相關的不良事件。

KEYNOTE-189

KEYNOTE-189研究（非鱗）：基于KN021研究，開展了EGFR/ALK野生型的NSCLC非鱗癌的國際、隨機、雙肓、對照的K藥聯合化療對比化療一線治療的III期臨床研究。2021年，最終分析的研究結果發表在Annals of Oncology雜志上[10]。

研究方法：研究納入組織病理學或細胞病理學確認的IV期非鱗癌、非小細胞肺癌患者，患者年齡≥18周歲，EGFR或ALK陰性，PS評分0~1分且有充足的組織標本進行PD-L1檢測。穩定的腦轉移患者允許入組。符合入組標準的患者按照2:1的比例隨機分為Pembrolizumab組 (200mg，每三周一次)或單純化療組(培美曲賽500mg/m2，順鉑75mg/m2或卡鉑AUC=5)，免疫治療上限35周期。經過4周期治療后，允許接受培美曲賽維持治療，直至疾病進展、出現不可耐受毒性反應或患者撤銷知情同意。研究基于PD-L1表達水平、鉑類藥物選擇及吸煙狀態進行分層。患者疾病進展后，化療組患者允許接受Pembrolizumab維持治療。接受35周期治療后，疾病未進展的患者，若疾病出現復發，允許第二次接受不超過17周期的Pembrolizumab治療。研究前12周每6周進行一次療效評估，隨后每9周進行一次療效評估。

主要研究終點為盲法獨立中心委員會評估的OS和PFS。次要研究終點包括ORR、持續緩解時間（DOR）、PFS2（定義為從隨機化開始到經二線治療后第二次腫瘤進展或死亡的時間）等。

研究結果：共納入616例患者，410例接受帕博利珠單抗+化療，206例接受安慰劑+化療。兩組患者基線特征相似。數據截止日期2019年5月20日，中位隨訪時間為31.0個月。帕博利珠單抗+化療組中，56例（13.7%）患者完成了35個周期的帕博利珠單抗維持治療。安慰劑+化療組中115例（55.8%）后線接受了抗PD-1/PD-L1免疫治療 [其中有40.8%的患者疾病進展后交叉接受帕博利珠單抗治療，另有15%的患者接受其他針對PD-1或PD-L1的免疫檢查點抑制劑治療] 。

1）OS，免疫聯合組、化療組中位OS分別為：22.0 vs 10.6個月（HR，0.56；95% CI, 0.46?0.69）。

2）PFS，中位PFS分別為：9.0個月 vs 4.9個月（HR，0.49；95% CI，0.41-0.59）。亞組分析中，不論PD-L1表達及其他情況，帕博利珠單抗聯合化療均獲更優的OS和PFS（詳見附圖）。

3）兩組ORR分別為：48.3% vs 19.9%；中位DOR分別為：12.5個月 vs 7.1個月；中位PFS2分別為：17.0個月 vs 9.0個月（HR，0.50；95% CI，0.41-0.61）。

化療組有84例患者疾病進展后接受帕博利珠單抗治療，其中28.6%的患者PD-L1≤1%，中位交叉時間為6.9個月，患者接受帕博利珠單抗治療后，中位PFS為2.8個月，24個月的PFS率12.1%。

OS亞組

PFS亞組

不良反應

安全性：兩組分別有99.8%和99.0%的患者出現全因任何級別不良反應，其中治療相關不良反應發生率分別為92.8%和90.6%。3-5級全因不良反應發生率分別為72.1%和66.8%。兩組分別有7.2%和6.9%的患者出現致死性不良反應。

研究中，56例患者完成35周期治療，基線特點和ITT人群相似，其中83.9%的患者PD-L1≥1%，中位治療時間為25.6個月，ORR為85.7%，包括4例CR，44例PR及8例SD，中位響應持續時間為34.5個月，中位OS未達到。在數據截止時，53例【(94.6%)，PD-L1≥50%，n=30；1-49%，n=15；<1%，n=6，和2例無法評估】 存活，33例無疾病進展或后續治療，14例在完成35周期前出現疾病進展并允許按照方案規定在進展后繼續治療。這部分患者中，3~4度不良反應發生率為60.7%。

KEYNOTE-407

KEYNOTE-407研究（鱗）：基于KN021研究，開展了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，旨在評估帕博利珠單抗或安慰劑聯合化療在轉移性鱗癌患者中的療效及安全性。首次分析結果發表在《新英格蘭雜志》[11]，更新后的數據發布在JTO[12]。

研究設計：入組患者年齡≥18周歲，為組織病理學或細胞病理學確診的轉移鱗癌且有可測量病灶，既往未接受過系統治療。患者應當有足夠的組織進行PD-L1的檢測，PS評分0-1分。研究不允許活動性腦轉移或腦膜轉移的患者入組，同樣不允許有自身免疫系統疾病的患者入組。

符合入組標準的患者，按照1:1的比例隨機分為帕博利珠單抗聯合化療或安慰劑聯合化療。化療方案為紫杉醇/白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑。研究基于藥物類型(紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇)、地理區域(東亞以及其他地方)，PD-L1的表達水平(以1%作為截斷值)進行分層。帕博利珠單抗治療劑量為200mg，每3周一次，卡鉑AUC=6，紫杉醇200mg/m2，每周期第1天用藥，白蛋白結合型紫杉醇100 mg/m2，每周期第1、8、15天用藥。聯合安慰劑治療的患者，疾病進展后允許交叉到帕博利珠單抗組。PD-L1的表達水平基于22C3抗體進行檢測。第6、12及18周進行療效評估，隨后每9周進行一次療效評估，直至疾病進展、出現不可耐受毒性反應、患者撤銷知情同意或完成全部45周期治療。

該研究主要終點為OS和PFS，次要終點包括ORR、DOR、PFS2以及安全性。PFS2定義為從隨機化到二線疾病進展的時間或患者死亡，以先出現者為準。

研究設計

全組患者ORR

研究結果：2016年8月至2017年12月，共納入559例患者，帕博利珠單抗組和安慰劑組分別入組278例和281例，兩組患者基線特點均衡可比。全組隊列中，有63.1%的患者PD-L1的表達水平≥1%，數據截止時間為2019年5月。數據截止時，帕博利珠單抗和安慰劑組分別有14.4%和1.8%的患者繼續接受原來的治療方案，兩組分別有32%和59.4% 的患者在疾病進展后接受了后線治療，其中聯合安慰劑組有50.5%的患者接受了后線免疫檢查點抑制劑治療。

數據分析時，全組共出現365例死亡事件，兩組的OS分別為17.1 vs 11.6個月(HR=0.71, 95% CI, 0.58?0.88)，PFS分別為8.0 vs 5.1個月(HR=0.57, 95% CI, 0.47?0.69)，ORR分別為62.6% vs 38.4%，DOR分別為8.8 vs 4.9個月。

PFS2：從隨機分組開始至第二次疾病進展或死亡的時間

安全性：兩組分別有27.3%和43.2%的患者因不良反應導致治療中止。兩組3~5級全因不良反應發生率分別為74.1%和69.6%，其中分別有65.5%和55.7%的3度及以上不良反應考慮與治療相關，分別有4.3%和1.8%的患者因不良反應導致患者死亡。

基線特征

安全性→

2020年ELCC大會上，研究者報告了完成35個療程（約2年）的患者的長期數據和結局。在55例完成帕博利珠單抗35個周期的患者中，ORR為92.7％（5例 CR，46例 PR），其中4例患者（7.3％）疾病穩定（SD）。51例（92.7％）存活，完成35個周期后的1年OS和PFS率分別為96.0％和82.6％。7例患者在數據截止時開始了第二療程的帕博利珠單抗治療。

PAULIEN研究

KEYNOTE-598

KEYNOTE-598[13]是一項隨機，雙盲，III期臨床研究，旨在評估帕博利珠單抗聯合伊匹木單抗相比帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1 TPS≥50%且無EGFR或ALK基因突變的轉移性NSCLC患者是否可以進一步提高療效【KEYNOTE-024研究表明，在PD-L1 TPS≥50％且無EGFR或ALK基因突變的轉移性NSCLC患者中，帕博利珠單抗單藥一線治療相比含鉑化療顯著改善患者OS和PFS，并且具有更好的安全性】。研究納入組織病理學或細胞病理學確認的初治IV期非小細胞肺癌患者，患者年齡≥18周歲且PD-L1≥50%，PS評分0~1分，具有一個可測量病灶。未治療的中樞神經系統轉移以及存在活動性自身免疫系統疾病的患者不允許入組，符合入組標準的患者，按照1:1的比例接受帕博利珠單抗單藥 (200mg，每三周治療一次，上限35周期)或聯合Ipilimumab (1mg/kg，每6周治療一次，上限18周期)治療。治療應當持續進行，直至疾病進展、出現不可耐受毒性反應或患者撤銷知情同意。療效評估為CR且治療周期數超過8次的患者可暫停治療，PD-L1表達水平基于22C3抗體進行。前54周每9周進行一次療效評估，隨后每12周進行一次療效評估。該研究中，PFS和OS為共同主要終點，ORR和DOR為次要研究終點。

從2018年1月至2019年8月，共計568例患者接受隨機化，聯合治療組和單藥組均入組284例患者。 兩組患者基線特點均衡可比，63.9%的患者PS評分為1分，88.9%的患者為非東亞人群，72.2%的患者為非鱗癌患者，兩組分別有282例和281例患者接受至少1周期研究藥物治療。數據于2020年9月鎖庫，首次中期分析時，全組患者中位隨訪時間為20.6個月。

患者入組流程圖

患者基線特征

研究結果：聯合治療組和單藥治療組分別有21.3%和23.8%的患者仍然接受原方案治療。全隊列共出現272例死亡事件，聯合治療組和單藥治療組的 中位OS分別為21.4個月和21.9個月，12個月OS率分別為63.6%和67.9% ，HR=1.08。亞組分析未發現有OS獲益的人群。

OS及亞組分析

PFS及亞組分析

數據分析時，兩組共出現372例PFS事件， 兩組中位PFS分別為8.2個月和8.4個月，12個月PFS率分別為41.3%和42.1% ，HR=0.16，ORR均為45.4%，CR比例分別為4.6%和2.8%，中位至響應出現時間均為2.1個月，響應持續時間分別為16.1個月和17.3個月。

安全性：兩組分別有96.5%和93.6%的患者出現不良事件，嚴重不良反應發生率分別為51.4%和38.4%，其中，3度及以上不良反應發生率分別為62.4%和50.2%。在聯合治療組，分別有30.9%和6.4%的患者，因不良反應導致帕博利珠單抗或Ipilimumab治療終止，而在單藥免疫治療組，不良反應分別導致17.1%和3.2%的患者停止免疫或安慰劑治療。兩組分別有40.1%和26.3%的患者因不良反應導致治療終止，5級不良反應發生率分別為13.1%和7.5%。

兩組的安全性數據

圍術期免疫治療

KEYNOTE-671研究

KEYNOTE-671研究[14]：是一項隨機、雙盲、 3期試驗, 旨在評估帕博利珠單抗聯合化療新輔助治療用于可切除的 Ⅱ、ⅢA、ⅢB 期非小細胞肺癌患者，并在術后接受帕博利珠單抗單藥輔助治療的療效與安全性。可手術切除的Ⅱ、ⅢA、ⅢB期（N2期）NSCLC參與者以1:1比例分配接受帕博利珠單抗（200 mg）或安慰劑新輔助治療，每3周一次，兩組均聯用4個周期以順鉑為基礎的化療，隨后進行手術；再接受帕博利珠單抗（200 mg）或安慰劑輔助治療，每3周一次，最多13個周期。研究分層因素包括PD-L1表達水平、病理學類型和腫瘤疾病分期。研究主要終點是無事件生存期（EFS）和總生存期（OS）；關鍵次要終點為病理學完全緩解率（pCR）、主要病理學緩解率（mPR）。

研究設計

研究結果：共計397名參與者被分配至帕博利珠單抗組，400名參與者被分配至安慰劑組。在預設的第一次期中分析時，中位隨訪期為25.2個月。帕博利珠單抗組的24個月無事件生存率為62.4%，安慰劑組為40.6%（HR=0.58；95%CI，0.46~0.72；P<0.001）。 帕博利珠單抗組的估計24個月總生存率為80.9%，安慰劑組為77.6%（P=0.02，不符合顯著性標準） 。后續將繼續隨訪OS數據。

↑ 總生存率

← 無事件生存率

帕博利珠單抗組的主要病理學緩解率為30.2%，安慰劑組為11.0%（95% CI，13.9~24.7；P<0.0001；閾值，P=0.0001），兩組病理學完全緩解率分別為18.1%和4.0%（95% CI，10.1~18.7；P<0.0001；閾值，P=0.0001）。探索性分析結果顯示，無論患者是否有MPR或pCR，帕博利珠單抗治療都會給無事件生存帶來好處。

探索性分析

不良反應

安全性：在所有治療階段，帕博利珠單抗組和安慰劑組分別有44.9%和37.3%的參與者發生了≥3級治療相關不良事件，分別有1.0%和0.8%的參與者發生了5級事件。在整個治療期間，有7名患者因治療相關的不良事件死亡，其中帕博利珠單抗組有4名（在新輔助-手術階段，各有1人死于免疫介導的肺部疾病、肺炎和心臟猝死；在輔助治療階段1人因心房顫動死亡），安慰劑組3名（在新輔助治療-手術階段，急性冠狀動脈綜合征、肺炎和肺出血各導致1人死亡）。

小結：在可手術切除的早期NSCLC患者中，與單純新輔助化療后進行手術相比，新輔助帕博利珠單抗聯合化療后進行手術切除、手術后接受帕博利珠單抗輔助治療顯著改善無事件生存期、主要病理學緩解率和病理學完全緩解率。在此次分析時，兩組總生存并無顯著差異。

術后輔助治療

PEARLS/KEYNOTE-091研究

PEARLS/KEYNOTE-091研究：是一項隨機對照、三盲III期臨床試驗，旨在評估帕博利珠單抗對比安慰劑作為肺癌根治術后IB（T≥4 cm），II期，IIIA期NSCLC患者輔助治療的有效性和安全性，免疫治療后的輔助化療方案根據指南制定。符合條件的患者以1:1的比例隨機分配到帕博利珠單抗 200mg或安慰劑Q3W，18次劑量。分層因素為PD-L1 TPS <1% vs. 1-49% vs. ≥50%。雙主要終點是ITT和TPS≥50%人群中的DFS。研究結果在2022年ESMO會議公布后，全文發表于Lancet Oncology雜志[15]。

研究設計、基線特征

2016年1月20日至2020年5月6日，1177/1955例（60%）患者隨機分配并納入ITT人群，帕博利珠單抗組590例（168例PD-L1 TPS≥50%），安慰劑組587例（165例PD-L1 TPS≥50%）。截止數據時（2021年 9月20日），中位隨訪35.6個月（27.1-45.5）。結果顯示，帕博利珠單抗顯著改善了 DFS（53.6個月 vs 42.0 個月；HR=0.76, 95% CI, 0.63-0.91；p=0.0014)。但未能證明PD-L1高表達（TPS≥50%）人群的的顯著獲益（兩組均未達到中位數；HR=0.82；95%CI，0.57-1.18；P=0.14)。根據分析計劃，將在未來繼續分析中PD-L1表達人群的DFS和OS。

安全性：198/580例帕博利珠單抗組患者（34%）和150/581例安慰劑組患者（26%）發生≥3級不良事件，至少10例患者發生的≥3級事件包括帕博利珠單抗的高血壓[35(6%)]和肺炎[12(2%)]，安慰劑的高血壓[32(6%)]。帕博利珠單抗組142例患者（24%）和安慰劑組90例患者（15%）發生嚴重不良事件，>1%患者發生的嚴重不良事件是肺實質炎癥[13(2)]、肺炎[12(2)]和腹瀉[7(1)]（帕博利珠單抗），肺實質炎癥[9(2)]（安慰劑）。帕博利珠單抗組4例（1%）發生治療相關不良事件導致死亡（1例心源性休克和心肌炎，1例感染性休克和心肌炎、1例肺實質炎癥，1例猝死），安慰劑組無受試者死亡。

小結：正如預期的那樣，與PD-L1 TPS為1-49%和<1%亞組相比，PD-L1 TPS≥50%亞組中帕博利珠單抗組的中位和長期DFS估計值在數值上有所改善。在第二次中期分析中， TPS≥50%人群未發現統計學差異的顯著獲益，可能是由于該人群中安慰劑表現較好和人群規模較小所致 【在晚期肺癌中，免疫治療獲益隨著PDL1表達而增加；在基線特征并無不平衡的情況下，新輔助免疫治療PDL1高表達獲益并未明顯增加，不過安慰劑在該人群中也表現優異（通常認為，PD-L1表達水平與患者預后無關，或者即使有關，理論上，PD-L1也應該與較差的預后有關）】 。PD-L1選定人群的DFS將在下一次期中分析中公布。總體而言，數據支持帕博利珠單抗使完全切除的IB-IIIA 期NSCLC 獲益，可被推薦作為輔助治療（無論 PD-L1 表達如何）。

III期不可切除

KEYNOTE-799

KEYNOTE-799(NCT03631784)是一項正在進行中的非隨機、開放標簽的II期研究，評估了Pembrolizumab(Pembro)聯合同步放化療(cCRT)治療既往未治療、不可切除、病灶可測量、IIIA-C期非小細胞肺癌(NSCLC)的療效。主要研究終點是客觀緩解率(ORR)和≥3級肺炎的發生率。既往中期分析顯示，A隊列（鱗狀/非鱗狀NSCLC）和B隊列（非鱗狀NSCLC）的客觀緩解率（ORR）分別為67%和56.6%。≥15周隨訪時，A隊列和B隊列中，3級及以上肺炎發生率分別為8.0%和5.5%。本次會議報道了另外隨訪6個月的研究結果。研究方案如下：

A隊列：患者接受1周期卡鉑(AUC6)+紫杉醇(200mg/m2)+Pembro(200mgQ3W)治療；3周后，患者接受卡鉑(AUC2 QW)+紫杉醇(45mg/m2 QW)共6周，以及Pembro(200mgQ3W)2個周期加標準胸部放療(TRT)；

B隊列：患者(僅非鱗NSCLC)接受順鉑(75mg/m2 Q3W)+培美曲塞(500 mg/m2 Q3W)+Pembro(200mg Q3W)治療3個周期，其中第2和第3個周期聯合TRT。

此后，兩組患者均接受了額外14個周期的Pembro(200mg Q3W)治療。

研究設計

ORR、DoR

研究結果：1）截至2020年7月30日，研究共納入213例初治不可切除IIIA-C 期NSCLC患者，A隊列和B隊列分別有112例和101例，A隊列和B隊列的中位首劑至數據分析截止時間分別為15.5個月和13.6個月，A隊列和B隊列的ORR分別為69.6%和70.5%。兩隊列的緩解持續時間（DOR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）均未達到。

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2）不論PD-L1 TPS水平或組織學類型如何，ORR結果均相當。A隊列和B隊列≥3級以上肺炎發生率分別為8.0%（9/112）和7.9%（8/101）。A隊列和B隊列分別有64.3%和46.5%患者發生3~5級治療相關不良事件。3）小結：不論PD-L1水平和組織學類型如何，帕博利珠單抗+同期放化療在不可切除局部晚期III期NSCLC患者中均顯示出較好的抗腫瘤活性和可控的安全性。

EGFR-TKI耐藥

KEYNOTE-789研究

KEYNOTE-789研究：是一項隨機對照、III期研究，評估“K藥+化療”能否為EGFR-TKI治療耐藥的EGFR突變轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者帶來獲益。2023ASCO會議匯報了研究結果。

結果顯示，在245例接受1~2線EGFR-TKI治療進展的EGFR突變陽性晚期NSCLC患者中，帕博利珠單抗+培美曲塞+含鉑化療 vs 單純化療未能顯著改善中位PFS。經過中位42.0個月的隨訪，免疫聯合組對比單純化療組的 中位PFS分別為5.6個月 vs 5.5個月[HR=0.80（95%CI 0.65-0.97；P=0.0122）]。

中位總生存期（OS）分別為15.9個月vs 14.7個月[HR=0.84（95%CI 0.69-1.02）] 。客觀緩解率（ORR）分別為29.0% vs 27.1%，中位持續緩解時間（DoR）分別為6.3個月 vs 5.6個月。安全性方面，帕博利珠單抗聯合化療組與單純化療組的3~5級治療相關不良事件（TRAE）發生率分別為43.7%和38.6%。

小細胞肺癌

肺癌丨納武利尤單抗(O藥) ， 帕博利珠單抗(K藥)已退出小細胞肺癌美國市場

一線治療

KEYNOTE-604

KEYNOTE-604研究[16]與IMpower133研究相似，是一項隨機雙盲安慰劑對照的III期研究；CASPIAN研究則是研究者和患者為非盲狀態，申辦方為盲態的III期研究。KEYNOTE-604研究比較的是帕博利珠單抗（pembrolizumab）聯合標準化療（卡鉑或者順鉑/依托泊苷）與安慰劑聯合標準化療一線治療ES-SCLC的療效和安全性。

這項研究中453例患者被隨機化，帕博利珠單抗聯合化療組為228例，安慰劑聯合化療組為225例，兩組分別有223例和222例接受了至少1劑研究治療。

從患者的基線特征看，患者在年齡、性別、ECOG評分、吸煙狀態、乳酸脫氫酶水平、肝轉移的情況是均衡的；帕博利珠單抗聯合化療組腦轉移患者占14.5%，化療組占9.8%；帕博利珠單抗聯合化療組PD-L1聯合評分≥1的38.6%，化療組占43.1%。

這項研究進行了2次中期分析，第二次中期分析時，在意向治療人群中，帕博利珠單抗聯合化療組和化療組的中位PFS分別為4.5個月和4.3個月（HR：0.75，P=0.0023），達到了預設的單邊的P=0.0048；在最終分析時，帕博利珠單抗聯合化療組和化療組中位的PFS分別為4.8個月和4.3個月（HR：0.75）；中位的OS分別為10.8和9.7個月（HR：0.80 ， P=0.0164），但是最終的OS沒有滿足預設的P=0.0128。兩組患者的12個月OS率分別為45.1%和39.6%，24個月OS率為22.5%和11.2%，帕博利珠單抗聯合化療組在OS率方面具有優勢。在ORR方面，帕博利珠單抗聯合化療組和化療組分別為70.6%和61.8%，DOR分別為4.2個月和3.7個月。

安全性：治療導致的任何級別的AE，帕博利珠單抗聯合化療組與化療組分別為100%和99.6%，3-4級不良反應是76.7% vs 74.9%，5級AE為6.3% vs 5.4%；兩組因AE導致治療終止的患者比例分別為14.8% vs 6.3%。需要治療的免疫相關的所有級別AE，帕博利珠單抗聯合化療組和化療組分別為24.7%和10.3%，其中3/4級AE分別為7.2%和1.3%。

研究認為：帕博利珠單抗聯合化療顯著改善了一線治療ES-SCLC的PFS，盡管與化療相比，帕博利珠單抗聯合化療一線治療ES-SCLC的OS沒有獲得的預測的統計學差異，但是從OS的風險比來看是有獲益趨勢的。

三線治療

2019年6月，FDA批準Pembrolizumab用于既往接受過鉑類為基礎的化療和至少一種其它治療后發生疾病進展的小細胞肺癌（SCLC）。K藥的獲批基于一項2期研究KEYNOTE-158和一項1b期研究KEYNOTE-028。

KEYNOTE-158

KEYNOTE-158試驗研究納入了包括小細胞肺癌在內的晚期腫瘤患者，所有患者均接受至少一種化療方案。入組后給予派姆單抗200mg靜脈注射，每3周一次，時間為2年。最終結果分析：107例患者平均隨訪9.3個月后, K藥治療的疾病緩解率（ORR）為18.7% ，其中3例完全緩解(CRs)，17例部分緩解(PRs)，12例疾病穩定，62例疾病進展。疾病控制率為30%；中位無進展生存時間（PFS）為2.0個月，中位總生存時間（OS）為8.7個月； 在PD-L1表達陽性的人群中，ORR達到35.7%， 而陰性人群中為6.0%。PFS分別為2.1個月和1.9個月 。尤其應注意的是，中位總生存時間PD-L1陽性人群顯著高于陰性組(14.9個月：5.9個月)。

不良反應方面，60%的患者發生了不良反應,10%的患者主要表現為疲勞(14%)、瘙癢(12%)、甲狀腺功能減退(12%)、食欲下降(10%),和惡心(10%)。安全性尚可。

KEYNOTE-028

KEYNOTE-028是一項多隊列、非隨機、Ib期“籃子”研究，在橫跨20種不同類型腫瘤、超過450例PD-L1陽性實體瘤患者中開展，評估了Keytruda單藥療法（每2周一次10mg/kg）的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。SCLC隊列入組24例既往已過度預治療的晚期SCLC患者。數據顯示，該隊列ORR為33.3%（n=8/24），CR為4.2%（1例），PR為29.2%（7例）。1例患者病情穩定，13例患者病情進展。緩解具有持久性，中位DoR為19.4個月。此外，中位PFS為1.9個月（PFS率：6個月28.6%，12個月23.8%）。中位OS為9.7個月（OS率：6個月66.0%，12個月37.7%）。

不限瘤種

2017年05月23日，帕博利珠單抗獲FDA批準用于MSI-H/dMMR（微衛星不穩定性高）的不限癌種適應癥。帕博利珠單抗是FDA批準的第一個不按腫瘤來源，按生物標志物進行區分的抗腫瘤療法，成為真正的“廣譜抗癌藥”，在腫瘤治療中具有劃時代的意義。

PD-1和PD-L1的信號機制以及高微衛星不穩定癌癥中PD-1信號的抑制作用

帕博利珠單抗在不同腫瘤中的應答率[17]

2020年6月17日，FDA批準帕博利珠單抗應用在這個領域的新適應癥：用于治療組織腫瘤突變負荷高（TMB-H，≥10個突變/兆堿基）、既往治療后病情進展且無滿意替代治療方案的不可切除或轉移性成年和小兒實體瘤患者。 [腫瘤突變負荷（tumormutational burden, TMB），是測量某種腫瘤體細胞內編碼蛋白的平均1Mb范圍內的堿基突變數量，包括基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失等各種形式的突變。]

帕博利珠單抗獲批的新適應癥，部分基于2期KEYNOTE-158試驗的結果[18]，該研究納入無法手術切除和或轉移性癌癥，標準治療失敗或者無法耐受的患者，接受帕博利珠單抗單藥治療，研究主要終點是ORR和維持緩解時間（DOR）。

參考資料

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