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在哺乳動物早期胚胎發育過程中，受精卵幾乎完全依賴卵母細胞中儲存的母源蛋白來啟動生命程序。這些蛋白被封裝在一種稱為“細胞質晶格”（CPL）的特殊結構中，它占據卵母細胞近10%的體積，儲存著多種對胚胎發生至關重要的母源效應因子。一旦這些因子的基因發生突變或缺失，常常導致早期胚胎停滯、合子基因組激活障礙，甚至引發女性不孕。然而，這一龐大而復雜的分子機器究竟如何組裝、如何儲存和調控這些關鍵蛋白，一直是生殖生物學領域懸而未決的科學難題。

2026年3月31日，四川大學華西第二醫院、生物治療全國重點實驗室鄧東研究員團隊在《自然》雜志在線發表題為《小鼠細胞質晶格的結構》的研究論文。該研究通過建立溫和的分離純化方法，結合單顆粒冷凍電鏡技術，首次以3.74 ?分辨率解析了小鼠卵母細胞中天然細胞質晶格重復單元的高分辨率結構，揭示了這一約4兆道爾頓的超分子復合物的精細組裝機制和功能調控模式。

研究團隊從小鼠生發泡期卵母細胞中成功分離出完整的細胞質晶格，通過冷凍電鏡技術解析了其重復單元的三維結構。該重復單元呈紡錘體狀，長約36納米，包含來自16種不同蛋白的63條多肽鏈。整個結構呈現出精巧的三模塊組裝模式：外部框架由兩個PADI6十聚體和四個SCMC核心復合物構成，通過NLRP4F作為連接子聚合形成延伸的絲狀結構，而在晶格核心區域則儲存著多種關鍵的母源因子。

作為細胞質晶格最豐富的結構組分，PADI6以十聚體形式組裝成右手螺旋結構，通過電荷互補相互作用與SCMC核心復合物緊密結合。有意思的是，盡管PADI6屬于肽精氨酸脫亞胺酶家族，但其催化中心被一個環結構阻斷，且缺乏關鍵催化殘基，因此它作為非酶結構支架發揮著核心作用。SCMC二聚體呈現出非對稱構象，其FLOPED亞基的C端分別采用螺旋和環狀兩種不同構象，為NLRP4F提供了兩個非等價結合位點，從而實現相鄰重復單元之間的橋接。

在晶格核心區域，研究團隊發現表觀遺傳調控因子UHRF1以一種緊湊的自抑制構象被PADI6、UBE2D3和NLRP14共同捕獲。這是首次觀察到UHRF1的五個功能域在天然復合物中的完整排布。PADI6和UBE2D3占據其DNA結合位點，NLRP14則與其多個結構域發生相互作用，共同封閉了UHRF1與底物結合的界面，并阻斷其E3泛素連接酶活性。這種空間整合機制解釋了UHRF1在卵母細胞和早期胚胎中主要定位于細胞質這一長期觀察。

更令人驚喜的是，細胞質晶格核心還儲存著三個GTP結合的α/β微管蛋白異二聚體。這些微管蛋白均處于GTP結合狀態，與游離狀態或微管中GDP結合狀態的結構不同，表明它們以預激活狀態儲存，便于在卵母細胞成熟和胚胎發育過程中快速組裝成微管。此外，研究還發現了SCF E3泛素連接酶的底物識別模塊（FBXW-SKP1復合物）以五份拷貝的形式儲存在晶格核心。這些F-box蛋白與SKP1的結合方式阻礙了與CUL1的相互作用，從而無法形成有活性的SCF全酶復合物。在Padi6敲除的卵母細胞中，SKP1與CUL1的相互作用顯著增強，證實了細胞質晶格對SCF復合物的抑制作用。

通過將高分辨率結構低通濾波并與之前報道的原位電子斷層掃描圖譜進行比對，研究團隊進一步揭示了細胞質晶格的三維組裝模式。相鄰重復單元通過NLRP4F介導的兩種不同結合模式連接成線性絲狀結構，而絲與絲之間則由位于晶格前側的NLRP14與相鄰絲上的PADI6十聚體直接接觸，從而形成連續的三維網絡。

華西第二醫院、生物治療全國重點實驗室鄧東研究員為本文唯一通訊作者，四川大學華西第二醫院博士后池朋亮、研究員王祥、博士后李嘉璐和四川大學生物治療全國重點實驗室研究生黃婧睿為本文共同第一作者。四川大學鞠斯成、劉思貝、嚴莉、路岳超、張梓涵、韓卓、李金虹、齊倩倩、劉卿婷、曾毅仁、郭麗，中國科學技術大學張曉峰研究員以及深圳醫學科學院桂龍研究員在研究中作出了重要貢獻。

值得一提的是，西湖大學本月發表了類似的研究工作，詳細報道見：

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