The Innovation | 南京大學華子春團隊新型水凝膠破解活菌療法安全與療效矛盾

癌癥治療領域，一種利用減毒沙門氏菌（VNP20009）的活菌療法正受到越來越多的關注。這類細菌能夠主動靶向并定植于腫瘤組織，激活機體抗腫瘤免疫反應，展現出治療難治性腫瘤的巨大潛力。然而，這類療法長期面臨一個核心困境：增強細菌的殺瘤效力往往伴隨著不可控的系統性毒性，而降低毒性又常常削弱療效。這一“蹺蹺板效應”極大地限制了其在臨床上的應用。如何為這些治療性細菌披上一層既能“隱形”保護機體免受毒害、又不影響甚至提升其抗癌活性的“外衣”，成為領域內亟待突破的關鍵瓶頸。

2026年3月31日，南京大學華子春教授團隊與河南新鄉醫學院張濤團隊合作在《The Innovation》期刊上發表了一項題為“Sodium ion-responsive injectable supramolecular hydrogel delivers engineered Salmonella for safer and enhanced tumor immunotherapy”的研究。他們開發了一種名為1,6-DAS的新型鈉離子響應型水凝膠，用于遞送工程化沙門氏菌，成功將強效的抗腫瘤功效與系統性毒性分離開來，為解決活菌療法的臨床轉化難題提供了全新策略。

研究人員首先設計并合成了一種新型小分子水凝膠材料1,6-DA。這種材料在加熱溶解后，一旦接觸生物體內的鈉離子，便會迅速自組裝形成穩定的1,6-DAS水凝膠。分子動力學模擬顯示，水凝膠的形成依賴于分子間氫鍵網絡和鈉離子的協同作用，其內部交織著直徑約50納米的纖維網狀結構。這種水凝膠不僅具有良好的可注射性，能在腹腔內原位快速成膠，并且表現出優異的生物相容性，對主要器官無明顯毒性，溶血率極低，為其作為安全的藥物遞送載體奠定了基礎。

在此基礎上，研究團隊將治療性細菌VNP20009（VNP）高效裝載入1,6-DAS水凝膠中。實驗證實，水凝膠對細菌的裝載能力遠高于治療所需劑量，并且封裝過程不影響細菌的活力和運動能力。重要的是，水凝膠實現了VNP的緩慢釋放，在模擬體內運動的條件下，72小時內釋放出約80%的細菌。體內分布研究進一步揭示，與直接注射VNP相比，水凝膠封裝后，VNP在肝臟和脾臟等非靶器官的定植顯著減少，從而有效緩解了細菌引起的肝脾腫大和組織損傷，但在腫瘤部位的定植能力則得以保持，為精準治療提供了可能。

在B16F10黑色素瘤小鼠模型中，1,6-DAS/VNP治療組與游離VNP組展現出了相似的腫瘤抑制效果。然而，前者的安全性得到了極大改善：VNP誘導的體重下降被緩解了82%，存活率顯著提升。更重要的是，水凝膠封裝完全逆轉了VNP引起的肝脾損傷、白細胞和血小板計數異常等毒副作用。進一步的機制研究揭示，水凝膠的減毒作用源于兩點：一是通過緩慢釋放降低了短期內肝臟和脾臟的細菌負荷；二是水凝膠分子會與細菌表面的鞭毛蛋白特異性結合，在細菌周圍形成物理屏障，降低了其免疫原性，從而減少了機體過度炎癥反應。

為進一步提升療效，研究團隊將一種可分泌抗TNF-α納米抗體的工程化細菌VNP-TNF-α nb封裝于水凝膠中。結果顯示，這一組合不僅將原本更強的VNP-TNF-α nb導致的體重下降減輕了78.8%，逆轉了其引起的更嚴重的組織損傷，還意外地增強了抗腫瘤免疫效果。流式細胞術分析表明，1,6-DAS/VNP-TNF-α nb顯著增加了腫瘤內樹突狀細胞（DC）和CD8+T細胞的浸潤，并促進了DC的成熟與抗原提呈能力。在雙側腫瘤模型中，該治療不僅能有效控制注射側的腫瘤，還對對側未治療的腫瘤產生了強大的抑制作用，4/5的小鼠實現了無瘤生存，遠優于其他治療組，表明其成功激活了系統性、特異性的抗腫瘤免疫記憶。

這項研究的突破性在于，1,6-DAS水凝膠平臺不僅完美解決了活菌療法長期存在的安全與療效悖論，甚至能進一步提升工程化細菌的免疫治療效果。通過巧妙的鈉離子響應機制，該水凝膠實現了細菌在體內的緩釋和免疫原性屏蔽，同時還能與腫瘤微環境中激活的樹突狀細胞鈉通道相互作用，增強其功能。這一創新策略為開發更安全、更高效的下一代活菌藥物開辟了嶄新的道路，有望推動微生物驅動的癌癥免疫治療邁向臨床應用的新階段。

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