Nature Commun | 吉林大學(xué)付云賀/葉聰發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征的“隱形推手”

多囊卵巢綜合征是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌代謝疾病，臨床表現(xiàn)為高雄激素血癥、排卵障礙和卵巢多囊樣改變，常伴隨胰島素抵抗和肥胖等代謝紊亂。近年來，越來越多的研究證實腸道菌群失衡與多囊卵巢綜合征的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但腸道菌群代謝產(chǎn)物如何影響宿主代謝、進而推動疾病進程，背后的分子機制仍不清楚。

2026年3月31日，吉林大學(xué)付云賀教授、中國-日本聯(lián)合醫(yī)院葉聰、吉林大學(xué)中日聯(lián)合醫(yī)院王申通在《自然·通訊》（Nature Communications）上發(fā)表題為《唾液酸通過調(diào)控腸道菌群介導(dǎo)的膽汁酸代謝和FXR激活加劇小鼠多囊卵巢綜合征》的研究論文。該研究揭示了腸道菌群代謝產(chǎn)物唾液酸在多囊卵巢綜合征發(fā)病中的關(guān)鍵作用，為臨床干預(yù)提供了新的潛在靶點。

研究團隊首先對多囊卵巢綜合征患者糞便樣本進行代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)患者糞便中N-乙酰神經(jīng)氨酸（即唾液酸）水平顯著升高，且與疾病嚴(yán)重程度和胰島素抵抗呈正相關(guān)。在脫氫表雄酮誘導(dǎo)的多囊卵巢綜合征小鼠模型中，外源性唾液酸處理加劇了小鼠的胰島素抵抗、動情周期紊亂和卵巢組織損傷，表現(xiàn)為囊狀卵泡增多、黃體數(shù)量減少以及血清睪酮和黃體生成素水平升高。通過抗生素清除腸道菌群或糞便菌群移植實驗證實，唾液酸對病情的加劇作用完全依賴于腸道菌群的存在。

進一步對小鼠腸道菌群進行分析發(fā)現(xiàn)，唾液酸處理顯著促進了腸道中唾液乳桿菌（Ligilactobacillus salivarius）的擴增。值得注意的是，多囊卵巢綜合征患者糞便中該菌的豐度同樣升高，且與唾液酸水平呈正相關(guān)。體外實驗證實唾液酸可作為碳源促進唾液乳桿菌生長。將唾液乳桿菌定植于小鼠腸道后，同樣加劇了脫氫表雄酮誘導(dǎo)的多囊卵巢綜合征表型。

機制研究顯示，唾液乳桿菌的擴增增強了腸道菌群的膽鹽水解酶活性，導(dǎo)致結(jié)合型膽汁酸尤其是牛磺熊去氧膽酸水平顯著降低。補充牛磺熊去氧膽酸或使用膽鹽水解酶抑制劑均可逆轉(zhuǎn)唾液酸對病情的加劇作用。結(jié)合型膽汁酸的減少解除了對腸道法尼醇X受體的抑制作用，導(dǎo)致該受體過度激活及其下游成纖維細(xì)胞生長因子15/19水平升高。通過藥理學(xué)抑制或腸道特異性敲除法尼醇X受體，均可阻斷唾液酸的致病效應(yīng)。

研究還發(fā)現(xiàn)，法尼醇X受體的過度激活會抑制腸道中白介素-22的生成。給予重組白介素-22可顯著改善唾液酸處理小鼠的多囊卵巢綜合征表型。機制上，白介素-22通過激活STAT3信號通路抑制卵巢組織的鐵死亡——一種以脂質(zhì)過氧化為特征的細(xì)胞死亡方式。使用鐵死亡抑制劑ferrostatin-1或激活STAT3均可起到類似的保護作用，而抑制STAT3則使白介素-22的保護效應(yīng)消失。

該研究首次揭示了唾液酸通過調(diào)控“腸道菌群-膽汁酸-FXR-IL-22”軸促進多囊卵巢綜合征發(fā)病的完整分子通路，為理解腸道菌群代謝產(chǎn)物與宿主生殖內(nèi)分泌之間的對話提供了新視角，也為開發(fā)針對這一通路的治療策略奠定了理論基礎(chǔ)。

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