Neuron | 清華大學(xué)肖百龍教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Piezo1是調(diào)控腦內(nèi)液體平衡的關(guān)鍵“天平”

大腦漂浮在腦脊液中，這種液體不僅提供物理緩沖，還負(fù)責(zé)清除代謝廢物、輸送營(yíng)養(yǎng)。脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞是腦脊液的“生產(chǎn)車(chē)間”，它們表面長(zhǎng)滿(mǎn)了微小的纖毛，像水草一樣隨液流擺動(dòng)。這些細(xì)胞時(shí)刻受到腦脊液流動(dòng)和細(xì)胞間接觸產(chǎn)生的機(jī)械力作用，但它們?nèi)绾胃兄㈨憫?yīng)這些物理刺激，此前一直是個(gè)謎。近日，一項(xiàng)研究揭開(kāi)了這一關(guān)鍵機(jī)制的面紗。

2026年3月31日，清華大學(xué)肖百龍教授團(tuán)隊(duì)在《Neuron》期刊發(fā)表題為《Piezo1-mediated mechanotransduction in choroid plexus epithelial cells governs ciliogenesis and cerebrospinal fluid homeostasis》的研究論文。該研究首次揭示，機(jī)械敏感離子通道Piezo1在脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中充當(dāng)核心“機(jī)械傳感器”，通過(guò)調(diào)控鈣離子穩(wěn)態(tài)，精細(xì)控制纖毛的形成與維持，進(jìn)而影響腦脊液動(dòng)態(tài)平衡。

研究團(tuán)隊(duì)首先利用基因敲入小鼠模型發(fā)現(xiàn)，Piezo1蛋白大量表達(dá)于成熟脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的頂膜和側(cè)膜——即直接接觸腦脊液和相鄰細(xì)胞的位置。在胚胎發(fā)育后期，Piezo1與成熟上皮細(xì)胞標(biāo)志物AQP1共定位，表明其功能與細(xì)胞成熟狀態(tài)密切相關(guān)。

為探究Piezo1的具體功能，研究人員在培養(yǎng)的原代脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中敲除或過(guò)表達(dá)Piezo1。電生理記錄顯示，敲除Piezo1后，細(xì)胞對(duì)機(jī)械刺激幾乎無(wú)反應(yīng)，證實(shí)Piezo1確實(shí)是這些細(xì)胞中主要的機(jī)械激活離子通道。鈣離子成像進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，敲除Piezo1導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)基礎(chǔ)鈣離子水平顯著降低，而過(guò)表達(dá)則使鈣離子水平升高。Yoda1（Piezo1的化學(xué)激活劑）刺激下的鈣反應(yīng)也呈現(xiàn)同樣的雙向調(diào)控特征。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員在成年小鼠脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞中特異性敲除或過(guò)表達(dá)Piezo1。令人驚訝的是，無(wú)論敲除還是過(guò)表達(dá)，小鼠均在數(shù)周后出現(xiàn)嚴(yán)重腦積水——腦室顯著擴(kuò)張、腦脊液積聚。核磁共振成像顯示，敲除組腦室體積擴(kuò)大近3倍，過(guò)表達(dá)組也出現(xiàn)明顯腦室擴(kuò)大。腦脊液引流實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Piezo1功能異常嚴(yán)重阻礙了腦脊液的正常循環(huán)。

通過(guò)基因測(cè)序，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Piezo1敲除或過(guò)表達(dá)均導(dǎo)致一系列纖毛相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，包括Odad2、Vwa5b1等。基因本體論分析顯示，這些基因主要富集在“纖毛組裝”“軸絲結(jié)構(gòu)”“纖毛運(yùn)動(dòng)”等通路。免疫熒光染色證實(shí)，兩種干預(yù)條件下，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞的纖毛數(shù)量和長(zhǎng)度均顯著減少——纖毛數(shù)量減少約40%，長(zhǎng)度縮短約30%。有趣的是，使用Yoda1急性激活Piezo1，僅4小時(shí)就足以誘導(dǎo)類(lèi)似的纖毛結(jié)構(gòu)改變。

為驗(yàn)證鈣信號(hào)的關(guān)鍵作用，研究人員在培養(yǎng)細(xì)胞中使用鈣螯合劑BAPTA-AM降低鈣水平，結(jié)果再現(xiàn)了Piezo1敲除導(dǎo)致的纖毛缺陷；而使用Thapsigargin提高細(xì)胞內(nèi)鈣水平，則能挽救Piezo1過(guò)表達(dá)引起的纖毛異常。這表明，Piezo1通過(guò)維持“恰到好處”的鈣離子穩(wěn)態(tài)來(lái)調(diào)控纖毛的形成與維持。

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