突破！FDA 批準造血干細胞基因療法，針對白細胞粘連缺陷癥 I 型

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近日，美國FDA已加速批準基因療法Kresladi（marnetegragene autotemcel），用于治療由于ITGB2雙等位基因變異導(dǎo)致重度I型白細胞黏附缺陷（LAD-I）兒科患者，這些患者無法獲得匹配的同種異體造血干細胞移植。根據(jù)FDA新聞稿，這是FDA批準的首款針對LAD-I的基因療法。

LAD-I是一種超罕見的遺傳性兒科疾病，由編碼CD18的ITGB2基因突變引起。CD18是一種關(guān)鍵蛋白，與CD11蛋白共同表達，促進白細胞黏附于血管壁并遷移至組織，從而限制和清除感染并協(xié)調(diào)傷口修復(fù)。重度LAD-I患者通常伴隨CD11a表達顯著降低。患有重度LAD-I的嬰兒會反復(fù)發(fā)生危及生命的細菌和真菌感染，且對抗菌藥物反應(yīng)較差，需頻繁住院治療。

Kresladi由患者自身的造血干細胞構(gòu)成，這些細胞經(jīng)過基因修飾以導(dǎo)入功能性ITGB2基因拷貝。在預(yù)處理后，通過單次靜脈輸注Kresladi，可恢復(fù)白細胞（包括中性粒細胞）表面CD18和CD11a的表達，從而針對重度LAD-I的根本病因發(fā)揮作用。

Kresladi的安全性和有效性主要基于一項開放標簽、單臂、多中心研究。該研究顯示，在給藥后第12個月，中性粒細胞CD18和CD11a細胞表面表達增加（作為反映免疫活性改善的疾病特異性生物標志物），且該效果可持續(xù)至給藥后第24個月。中性粒細胞CD18和CD11a細胞表面表達的增加，反映了這兩種生物標志物在中性粒細胞表面形成的蛋白復(fù)合體功能改善，該指標作為替代終點，被認為在LAD-I中可合理預(yù)測臨床獲益，從而支持加速批準。

臨床研究中觀察到的最常見不良反應(yīng)包括貧血、血小板和白細胞計數(shù)降低、口腔潰瘍、上呼吸道感染、病毒感染、發(fā)熱、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、惡心、嘔吐、皮膚感染、皮疹、血管裝置相關(guān)感染以及肝酶升高。

來源：藥明康德

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