諾獎得主David Baker最新Nature子刊：從零設計“嗅覺”蛋白！

在生命科學的微觀世界里，蛋白質是執行生命活動的“主力軍”，其中有一類特殊的蛋白質，能夠像“嗅覺”一樣特異性識別并結合特定的分子，它們不僅在天然生物體內扮演著信號傳導、物質運輸等重要角色，更是生物傳感器、新型藥物開發的核心工具。然而，從自然界中發現這類蛋白質并改造其功能，過程漫長且充滿挑戰。如果能像搭積木一樣，從頭設計出能夠特異性識別任意目標小分子的蛋白質，將為生物醫學診斷、環境監測以及新藥研發帶來顛覆性的變革。這正是當前合成生物學和蛋白質設計領域追求的重要目標。

2026年3月28日，《自然·通訊》發表了一項里程碑式的研究。來自美國華盛頓大學大衛·貝克（2024年諾獎得主）教授團隊的研究人員，發表題為《Small-molecule binding and sensing with a designed protein family》的論文。該團隊通過整合深度學習和物理計算模型，成功設計出一系列全新的蛋白質，它們能像定制化的“分子探針”一樣，高親和力、高特異性地識別包括壓力激素、抗凝血藥物在內的六種不同的目標小分子，并基于此構建了一款高靈敏度的皮質醇（壓力荷爾蒙）生物傳感器，為按需開發分子檢測工具開辟了新路徑。

研究人員首先從一種名為NTF2的天然蛋白結構出發，利用深度學習技術對其結構進行“多樣化”設計，生成了一個包含超過1萬個不同骨架結構的蛋白家族，這些蛋白都擁有一個穩定且可設計的“口袋”。隨后，他們針對六種結構各異的小分子目標，采用兩種互補的計算策略：一是利用預先安裝的氫鍵網絡來引導分子對接，二是直接利用專門訓練過的深度學習模型LigandMPNN進行序列設計。通過大量計算篩選，團隊獲得了數千個候選的設計蛋白。經酵母表面展示技術篩選和深度測序驗證，最終成功獲得了針對每種目標分子的特異性結合蛋白，部分結合親和力甚至達到了納摩爾級別，證明了計算設計的精確性。

為了從原子層面驗證設計的準確性，研究團隊成功解析了其中兩種設計蛋白與目標分子（皮質醇和阿哌沙班）復合物的晶體結構。結果令人驚嘆：實際晶體結構中的蛋白質骨架和結合口袋中關鍵氨基酸的位置，與最初的計算機設計模型幾乎完全一致，原子水平的誤差小于1埃（相當于一個原子的直徑）。例如，阿哌沙班結合蛋白設計的關鍵氫鍵和芳香環堆積相互作用，都在晶體結構中得到了完美再現。這強有力地證明了當前深度學習方法在精確設計蛋白-小分子相互作用上的巨大潛力。

基于上述成果，研究人員進一步挑戰了更復雜的應用——構建“化學誘導二聚化”生物傳感器。他們選擇對皮質醇具有高親和力的設計蛋白進行優化，通過系統性的突變篩選，將其親和力提升了31倍，達到68納摩爾，足以檢測生理狀態下的皮質醇濃度。接著，他們以“皮質醇-蛋白”復合物為目標，從頭設計了一個能夠識別該復合物的微型蛋白。當皮質醇存在時，它會像“分子膠水”一樣，將原始設計蛋白和新設計的微型蛋白緊密粘合在一起。研究團隊巧妙地將這一誘導二聚化系統與分裂型熒光素酶偶聯，成功開發出一款皮質醇傳感器。該傳感器能根據皮質醇濃度產生劑量依賴的發光信號，其半數有效濃度與設計蛋白的親和力高度吻合，展示了從“結合”到“感應”的完整設計邏輯。

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