Neuron：上海交通大學趙敏/袁逖飛/劉芳團隊為精準干預成癮復發提供新靶點

藥物成癮，尤其是甲基苯丙胺（俗稱“冰毒”）使用障礙，已成為嚴峻的公共衛生挑戰。其核心特征之一是“渴求的孵化”，即在戒斷期間，對藥物相關線索的渴求強度會隨時間推移而逐漸增強，最終導致極高的復發率。盡管臨床與臨床前研究均提示前邊緣皮質在藥物尋求行為中扮演關鍵角色，但其背后的神經環路與分子機制，尤其是在不同戒斷階段的動態變化，長期以來仍是未解之謎。

2026年3月25日，上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心趙敏、袁逖飛與劉芳團隊在《Neuron》期刊發表題為《Circuit and molecular mechanisms underlying incubation of methamphetamine craving in the prelimbic cortex》的研究論文。該研究通過精細的神經環路示蹤、化學遺傳學操控及單細胞測序技術，揭示了前邊緣皮質中兩類主要中間神經元——生長抑素和表達小清蛋白的中間神經元——在甲基苯丙胺渴求的不同戒斷階段發揮著截然不同且相互補充的關鍵作用。

研究首先發現，在戒斷第1天（早期）的線索誘導尋求測試中，前邊緣皮質中的SST神經元活性顯著降低；而在戒斷第15天（長期）的測試中，PV神經元的活性則顯著增強。相反，另一種中間神經元亞型——血管活性腸肽神經元，在任一階段均未觀察到明顯變化。這一發現提示SST和PV神經元可能分別介導了不同時期的藥物渴求。

為驗證上述猜想，研究人員利用化學遺傳學技術分別操控這兩類神經元。結果顯示，在戒斷早期，抑制SST神經元會顯著增加小鼠的藥物尋求行為，而激活SST神經元則產生相反效果。令人意外的是，在戒斷長期，這種效應發生逆轉：抑制PV神經元可顯著減少尋求行為，而激活PV神經元則加劇了尋求行為。這清晰地表明，SST和PV神經元分別構成了早期和長期渴求的核心調控樞紐。

那么，是什么上游輸入驅動了這兩類神經元在不同階段的功能分化？通過全腦c-Fos活動圖譜分析與逆行示蹤，研究團隊發現了兩條特異性的環路：在戒斷早期，外側下丘腦的GABA能神經元被激活，并直接投射至前邊緣皮質，與SST神經元形成單突觸抑制性連接；而在戒斷長期，前內側丘腦的谷氨酸能神經元被激活，其投射則優先與PV神經元形成興奮性連接。進一步的環路操控實驗證實，特異性抑制上述任一上游輸入，均可分別阻斷相應戒斷階段的藥物尋求行為。

為了揭示更深層的分子機制，研究團隊對戒斷不同階段的前邊緣皮質神經元進行了單細胞測序。結果發現，在戒斷早期，SST神經元中編碼鉀離子通道Kv3.2的KCNC2基因表達顯著上調，且其蛋白磷酸化水平增加；而在戒斷長期，PV神經元中也觀察到KCNC2基因與蛋白水平的上調，但磷酸化水平未變。這一分子指紋的變化，與兩類神經元在對應階段的興奮性改變密切相關。最后，通過病毒介導的基因敲低技術，特異性在前邊緣皮質的SST或PV神經元中敲低KCNC2的表達，能夠分別顯著減輕早期或長期戒斷后的藥物尋求行為，證實了KCNC2是調控渴求孵化的關鍵分子。

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