Nature Commun | 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院吳驚香課題組揭示牛磺酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)，為癌癥治療提供新思路

牛磺酸是一種含硫氨基酸，在人體內(nèi)發(fā)揮著能量代謝、滲透壓調(diào)節(jié)、抗氧化和神經(jīng)調(diào)節(jié)等重要作用。牛磺酸的攝取主要依賴牛磺酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TauT）。研究表明，TauT基因突變與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心肌病、兒童進(jìn)行性視網(wǎng)膜變性相關(guān)，而TauT的過(guò)度表達(dá)則與結(jié)直腸癌、胃癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，使其成為極具潛力的診斷和治療靶點(diǎn)。然而，TauT的結(jié)構(gòu)和運(yùn)輸機(jī)制長(zhǎng)期以來(lái)一直未被闡明，限制了相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)。

近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所吳驚香助理教授團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》期刊上發(fā)表題為《Structural mechanism of substrate binding and inhibition of human taurine transporter》的研究論文。該研究利用冷凍電鏡技術(shù)，首次解析了人源牛磺酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在多種狀態(tài)下的高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了其底物識(shí)別和抑制劑作用的分子機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)獲得了人源牛磺酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在六種不同狀態(tài)下的高分辨率結(jié)構(gòu)，包括無(wú)底物結(jié)合狀態(tài)、牛磺酸結(jié)合狀態(tài)、β-丙氨酸結(jié)合狀態(tài)以及環(huán)狀抑制劑P4S結(jié)合狀態(tài)。這些結(jié)構(gòu)顯示，hTauT采用經(jīng)典的LeuT折疊方式，由12個(gè)跨膜螺旋組成。在牛磺酸結(jié)合狀態(tài)下，牛磺酸分子結(jié)合在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中央的底物結(jié)合口袋中，其磺酸基團(tuán)與多個(gè)氨基酸殘基形成氫鍵相互作用，同時(shí)與鈉離子形成配位鍵，而氨基端則與第八跨膜螺旋上的谷氨酸形成鹽橋。這種多重相互作用確保了hTauT對(duì)牛磺酸的高親和力選擇性識(shí)別。

值得注意的是，β-丙氨酸作為一種線性抑制劑，以與牛磺酸幾乎相同的方式結(jié)合在底物結(jié)合口袋中。然而，由于β-丙氨酸的羧基基團(tuán)相比牛磺酸的磺酸基團(tuán)少一個(gè)氧原子，其形成的氫鍵網(wǎng)絡(luò)相對(duì)較少，這解釋了hTauT對(duì)牛磺酸親和力高于β-丙氨酸的原因。環(huán)狀抑制劑P4S同樣占據(jù)底物結(jié)合位點(diǎn)，但其剛性的哌啶環(huán)無(wú)法與第八跨膜螺旋上的谷氨酸形成有效鹽橋，導(dǎo)致其抑制效果相對(duì)較弱。

研究還發(fā)現(xiàn)，在無(wú)底物結(jié)合和P4S結(jié)合狀態(tài)下，hTauT存在兩種構(gòu)象：向內(nèi)閉塞構(gòu)象和向內(nèi)開(kāi)放構(gòu)象。從閉塞構(gòu)象向開(kāi)放構(gòu)象轉(zhuǎn)變的過(guò)程中，TM1a螺旋發(fā)生了約53°的彎曲和旋轉(zhuǎn)，同時(shí)TM5螺旋進(jìn)一步解旋，共同打開(kāi)了細(xì)胞內(nèi)釋放通道。這一構(gòu)象變化導(dǎo)致鈉離子結(jié)合位點(diǎn)被破壞，為底物和離子的釋放提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。進(jìn)一步的底物外排實(shí)驗(yàn)證實(shí)，P4S不僅能抑制hTauT，還能夠作為替代底物被轉(zhuǎn)運(yùn)，這為開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物提供了重要線索。

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