攻克抑郁新靶點！中國藥科大學阿基業/王廣基/謝媛團隊揭示抗抑郁快速起效新機制

在我們現在的快節奏生活下，長期的生活以及學習甚至工作壓力過大都會導致一部分人出現“心靈感冒”也就是重大情緒問題：抑郁。它會讓我們不愛社交、郁郁寡歡，甚至陷入深深的自責等折磨中……

基于此，2026年3月20日，中國藥科大學阿基業、王廣基、謝媛團隊在《Acta Pharmacologica Sinica》雜志發表了“Hippocampal REDD1 inhibition is critical for alleviating depressive-like behaviors”揭示了海馬REDD1抑制對于緩解抑郁樣行為是十分關鍵的。

本研究發現，REDD1在海馬神經元中的特異性表達上調是多種應激誘導抑郁行為的核心機制。研究證實，海馬中REDD1的異常升高足以誘發抑郁樣表型，而通過基因敲低或新型小分子抑制劑X837靶向抑制REDD1能強力激活 mTORC1信號通路并修復突觸損傷，從而實現快速抗抑郁效應。該發現不僅揭示了REDD1作為海馬特異性抑郁調控因子的關鍵角色，也為開發基于 REDD1/mTORC1軸的新型快速抗抑郁藥物提供了強有力的理論依據與先導化合物。

圖一 Redd1是CSDS模型動物海馬神經元中的一個關鍵基因

為了弄清抑郁小鼠在大腦記憶與情緒關鍵區：海馬發生的變化，研究者通過基因測序對比了正常小鼠和因長期受挫出現抑郁行為的小鼠。

研究發現，慢性壓力會導致小鼠海馬中214個基因表達異常，其中Redd1基因明顯升高，且這種變化只特異性出現在海馬區，在mRNA和蛋白水平均得到驗證，其他腦區并無改變。

不僅是社交挫敗，束縛、不可預測的溫和壓力等多種慢性壓力，都會讓小鼠海馬各分區的神經元中REDD1蛋白增多，且該蛋白含量越高，小鼠越不愿社交，在絕望測試中也更容易放棄、不動時間更長。

簡單來說，多種慢性壓力會特異性地讓小鼠海馬神經元產生更多REDD1蛋白，其水平越高，抑郁癥狀越嚴重。

圖二 在海馬神經元中敲低REDD1通過mTORC1信號通路產生了顯著的抗抑郁樣效應

研究發現，通過病毒手段特異性降低小鼠海馬區REDD1蛋白的水平，能有效抵御抑郁。

實驗顯示，敲低REDD1不僅不影響小鼠正常活動，還能讓它們在遭遇長期壓力后，依然保持活躍、不愿“放棄”（強迫游泳測試不動時間減少）且更愛喝糖水，表現出對抑郁的抵抗力。

其原理在于：REDD1本是細胞生長關鍵通路mTOR的“剎車片”，壓力會踩死這個剎車導致神經萎縮；而人為移除REDD1則重新啟動了mTOR信號，修復了受損的神經樹突棘，恢復了腦內重要的營養因子（BDNF）和突觸蛋白水平。

簡言之，抑制海馬區的REDD1能重啟神經修復機制，是改善抑郁行為及腦部損傷的一條有效新途徑。

圖三 X837抑制REDD1的表達并發揮抗抑郁作用

為了深入探索REDD1在神經元損傷中的具體功能并尋找潛在療法，研究團隊首先利用小鼠海馬神經元細胞（HT22）模擬抑郁狀態下的激素環境。結果發現，壓力激素皮質酮將會以一種濃度依賴的方式去抑制細胞活力，而高表達的REDD1在這背后進行了助力。研究者通過篩選了天然化合物庫成功的鑒定出X837這一全新的化合物。

作者通過一些列實驗驗證，X837具有很強的靶向能力：更關鍵的是，X837自身無不會產生明顯的細胞毒性，但是能強力“挽救”遭受皮質酮抑制的細胞活力情況，使其重獲生機。

為了驗證其治療效果，作者連續七天給予小鼠X837成功降低了腦內REDD1表達情況，還進一步明顯改善了由基因過表達所導致的抑郁樣行為。

更進一步的研究表明，接受X837治療后的小鼠明顯表現出了抗抑郁效應，X837改善了其快感缺失，它們的社交互動能力也得到提升，在強迫游泳和懸尾測試中接受治療的動物也表現出更少的不動時間。

值得驚喜的是，X837的抗抑郁療效與經典快速抗抑郁“明星藥”氯胺酮相當。這一發現證實了藥理學抑制REDD1是一種極具前景的治療策略。

總結

綜上所述，作者的研究結果發現REDD1是一個極具潛力的的治療靶點，可用于對抗治療海馬突觸發生缺陷并導致應激誘導的抑郁癥這一情緒疾病。

文章來源：

https://doi.org/10.1038/s41401-026-01760-6

小編的話：

你有沒有過那樣的時刻，覺得心里的快樂像是被按下了暫停鍵，整個人像困在厚重的云層里？科學家們發現，這可能是大腦記憶與情緒的關鍵區域——海馬體里，一個名為REDD1的“剎車片”被壓力踩得太死了。而最新研究就像找到了一把精準的鑰匙，抑制REDD1，就能重啟神經修復的引擎，快速撥開陰云。

原來，我們大腦里本就藏著對抗情緒低潮的強大自愈開關。這項發現，正指引著未來“快樂重啟”的新方向，給每個暫時迷失在情緒迷霧中的人，多了一份科學帶來的希望。

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