齊魯工業(yè)大學(xué)，Nature！

3月4日，國(guó)際頂級(jí)期刊 Nature發(fā)表了齊魯工業(yè)大學(xué)化學(xué)與制藥學(xué)部環(huán)境與健康免疫研究室最新研究成果《Lipid metabolism drives dietary effects on T cell ferroptosis and immunity》，這是在飲食脂質(zhì)代謝調(diào)控T細(xì)胞鐵死亡與免疫反應(yīng)研究方面取得的重大突破。王乃琪博士、孫成龍研究員張浩副研究員為共同第一作者，與齊魯工業(yè)大學(xué)有十余年深入合作的澳大利亞健康與醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士余迪教授為通訊作者。

該研究首次揭示了飲食中的不飽和脂肪酸構(gòu)成差異可通過(guò)直接重塑T細(xì)胞的脂質(zhì)組成，調(diào)控其對(duì)鐵死亡的抵抗力，進(jìn)而深刻影響T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)、分化及免疫功能，闡明了脂質(zhì)代謝在驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞鐵死亡中的重要生理功能，為通過(guò)靶向脂質(zhì)代謝（如干預(yù)飲食攝入多不飽和脂肪酸（PUFA）/單不飽和脂肪酸（MUFA）比例，或藥物性調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝）來(lái)優(yōu)化免疫反應(yīng)，從而增強(qiáng)疫苗與免疫療法的效力提供了新的策略。

論文簡(jiǎn)介

該研究是校（院）化學(xué)與制藥學(xué)部環(huán)境與健康免疫研究室、藥物代謝與分子成像團(tuán)隊(duì)與澳大利亞昆士蘭大學(xué)、華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院、中科院過(guò)程工程研究所、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院、湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院等國(guó)內(nèi)外科研院所合作完成，是繼研究團(tuán)隊(duì)在Nature Medicine(2016)、Nature Immunology(2016)、Nature Reviews Rheumatology(2019)、Nature Immunology(2021)等之后發(fā)表的又一重大研究成果。

2021年，環(huán)境與健康免疫研究室張浩副研究員作為主要作者之一發(fā)表于Nature Immunology 的重要研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)體液免疫和疫苗保護(hù)起到核心支持作用的濾泡輔助性T細(xì)胞（TFH細(xì)胞）因旺盛的脂質(zhì)過(guò)氧化而對(duì)鐵死亡尤為敏感，在小鼠模型和人群隊(duì)列研究中利用補(bǔ)硒對(duì)鐵死亡抑制能夠放大TFH細(xì)胞的功能，從而增強(qiáng)疫苗效力。然而，作為一種受到多種代謝通路調(diào)控的程序性死亡方式，T細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性和抗性的生理決定因素是什么？這一問(wèn)題一直懸而未決。

為了探究T細(xì)胞鐵死亡敏感性的關(guān)鍵生理因素，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了鼠糧中不同比例的PUFAs和MUFAs驅(qū)動(dòng)了鐵死亡飲食效應(yīng)差異。低PUFA/MUFA比率飼料喂養(yǎng)可顯著增強(qiáng)TFH細(xì)胞鐵死亡抵抗力，并提升生發(fā)中心B細(xì)胞及抗體分泌水平。在人源化免疫缺陷小鼠模型中，CAR-T細(xì)胞治療聯(lián)合低PUFA/MUFA比率喂養(yǎng)，顯著降低CAR-T細(xì)胞脂質(zhì)ROS、提高CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)存活時(shí)間，并將小鼠生存期延長(zhǎng)50%以上。這一調(diào)控機(jī)制在人體中同樣存在，人外周血CD4+和CD8+T細(xì)胞的鐵死亡抵抗性與身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）無(wú)關(guān)，而是與血漿脂質(zhì)成分中PUFA/MUFA比值呈顯著負(fù)相關(guān)。機(jī)制上，T細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)長(zhǎng)鏈脂肪酸活化的關(guān)鍵酶ACSL4偏好性地催化PUFA代謝以增加其在膜脂中的豐度，重塑質(zhì)膜對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化的易感性，最終決定了T細(xì)胞面對(duì)鐵死亡應(yīng)激時(shí)的命運(yùn)。

該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、山東省泰山學(xué)者計(jì)劃、濟(jì)南市新高校20條、校（院）科教產(chǎn)融合試點(diǎn)工程重大創(chuàng)新科研專項(xiàng)、校（院）青年卓越人才計(jì)劃等研究項(xiàng)目的支持。

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