上海
雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）是一種常見的常染色體顯性遺傳疾病，全球范圍內(nèi)估計每250至300人中就有一人患病。由于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）代謝功能先天缺陷，患者自出生起LDL-C水平就持續(xù)升高，早發(fā)冠心病、心肌梗死等動脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險極高。盡管臨床已有多種降脂藥可供使用，但仍有部分患者因治療依從性等問題，無法達到理想的降脂目標(biāo)。
近日，《自然-醫(yī)學(xué)》（
Nature Medicine）發(fā)表一項運用肝臟靶向體內(nèi)堿基編輯技術(shù)治療HeFH的1期臨床研究結(jié)果，表明體內(nèi)基因編輯治療有望讓HeFH患者實現(xiàn)持久降脂效果，0.6 mg/kg 高劑量組患者在接受治療后24周，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）水平平均降低74.4%，LDL-C水平平均降低52.3%，且降脂療效持續(xù)穩(wěn)定。夏強教授表示：“一次靜脈輸注的堿基編輯治療就能實現(xiàn)持久降脂，為實現(xiàn)疾病的長期控制帶來了新希望”。
該研究共同第一作者為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院肝臟外科副主任醫(yī)師萬平、博士后湯思源、林冬妮、博士生龍玫以及上海交通大學(xué)教授陸鈺明。中國工程院院士、仁濟醫(yī)院院長夏強、肝臟外科住院醫(yī)師/副研究員楊太華，華東師范大學(xué)教授吳宇軒，堯唐生物王子君博士為共同通訊作者。
YOLT-101是一種通過靜脈輸注給藥的體內(nèi)基因編輯療法。通過借助高精度腺嘌呤堿基編輯器，精準(zhǔn)沉默肝細胞
PCSK9基因，同時采用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）修飾的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）肝臟遞送系統(tǒng)，實現(xiàn)基因編輯工具的雙通路肝細胞靶向遞送。這一獨特設(shè)計在保留LDLR通路的基礎(chǔ)上發(fā)揮作用，尤其適配存在LDLR功能缺陷的HeFH患者
這項單臂、開放標(biāo)簽、單劑量遞增研究納入6例攜帶LDLR基因不同突變的HeFH中國成人患者，接受0.2 mg/kg（1例）、0.4 mg/kg（2例）和0.6 mg/kg（3例）劑量治療。
截至2025年5月16日，中位隨訪時間為9.4個月。研究結(jié)果顯示，0.4 mg/kg組和0.6 mg/kg組PCSK9水平均有所下降，且0.6 mg/kg組降幅更明顯，治療第1周時，兩組PCSK9水平降幅分別為8.6%和55.9%；治療第24周時，兩組降幅分別為4.4%和74.4%。兩組均表現(xiàn)出明顯的劑量依賴性反應(yīng)，即更高用藥劑量與更大幅度的PCSK9水平相關(guān)。治療第4周時間，0.4 mg/kg組和0.6 mg/kg組PCSK9水平自基線的559.4 μg/L降至389.6 μg/L，以及586.6 μg/L降至147.4 μg/L。
在降低LDL-C水平方面，0.4 mg/kg組治療第1周和第24周時，LDL-C水平較基線分別降低12.9%和23.3%；0.6 mg/kg組在同時間段則分別降低33.2%和52.3%，且降脂療效持續(xù)穩(wěn)定。
此外，研究團隊通過多維度技術(shù)全面評估脫靶風(fēng)險，未檢測到DNA或RNA水平的脫靶編輯，證實了該治療手段的精準(zhǔn)性。
安全性方面，共有5例（83.3%）患者報告了治療相關(guān)不良事件，均為輕中度，如發(fā)熱、肌痛等輸注相關(guān)反應(yīng)，均可在24小時內(nèi)自行緩解。未發(fā)生3級及以上不良事件，也無患者因不良事件退出研究。
總之，該研究初步證實了僅需單次靜脈輸注基因編輯藥物，即可實現(xiàn)長期穩(wěn)定降脂。據(jù)公開資料顯示，研究團隊將對參與臨床試驗的患者開展長達15年的長期隨訪，持續(xù)監(jiān)測治療效果；同時還將進一步優(yōu)化脂質(zhì)納米顆粒配方，力求提升治療的臨床獲益，推動這一創(chuàng)新療法向更成熟的臨床應(yīng)用階段邁進。
題圖來源：123RF
參考資料
[1] Wan, P., Tang, S., Lin, D. et al. In vivo base editing gene therapy for heterozygous familial hypercholesterolemia: a phase 1 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04254-4
[2] 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院. 全球首個！仁濟醫(yī)院夏強院士團隊在《Nature Medicine》發(fā)表雜合子家族性高膽固醇血癥肝臟靶向體內(nèi)堿基編輯基因治療Ⅰ期臨床研究成果. Retrieved 2026/06/03. From https://mp.weixin.qq.com/s/1m0yYvG-uuY9LkGbczR3RQ
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