從“不可成藥”到“多點開花”：針對癌細胞這類常見突變，下一代抑制劑研發正加速推進

編者按：作為癌癥中最常見的突變基因之一，KRAS自四十多年前被發現以來，始終是藥物研發領域的核心關注靶點。隨著sotorasib和adagrasib兩款KRAS靶向療法相繼獲批，KRAS抑制劑的研發浪潮迅速升溫，相關創新路徑不斷拓展。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德依托一體化、端到端的CRDMO平臺，持續支持全球合作伙伴加速創新療法的研發進程，致力于將更多突破性治療方案帶給癌癥患者。近期，

Cancer Cell

圍繞KRAS抑制劑在癌癥治療中的開發前景發布綜述文章。本文將基于該綜述內容，并結合公開資料，對KRAS抑制劑的研發趨勢進行梳理與解讀。

在所有腫瘤驅動基因中，RAS家族無疑是突變頻率最高、影響范圍最廣的一類。其中，

KRAS

突變尤為常見，在胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌（NSCLC）等腫瘤中占據核心地位。KRAS蛋白在細胞內承擔信號“開關”功能，一旦發生特定突變，這一開關便會被持續“鎖定在開啟狀態”，不斷驅動腫瘤生長。過去數十年，由于缺乏明確的藥物結合位點，加之擔心靶向KRAS可能影響正常細胞的生理功能，KRAS一度被貼上“不可成藥”的標簽。直到KRAS G12C抑制劑sotorasib和adagrasib相繼獲批，這一長期共識才被真正打破，也為整個RAS靶向領域打開了新的突破口。

KRAS G12C抑制劑的成功，首次在臨床層面驗證了直接靶向KRAS的可行性。然而，隨著這一里程碑進展而來的，是療效持續性方面的挑戰。臨床觀察顯示，部分患者在治療初期應答有限，即便獲得初步獲益的患者，也往往在不久后出現疾病進展，耐藥幾乎成為普遍現象。進一步研究表明，KRAS抑制劑的耐藥機制高度多樣化。一方面，腫瘤可通過KRAS本身的繼發性變異實現逃逸；另一方面，也可能繞開KRAS，通過激活其他RAS家族成員或下游信號通路繼續生長。更為復雜的是，一些患者并未出現明確的基因層面改變，而是通過信號反饋重編程或細胞狀態轉變等“非基因機制”獲得耐藥。在此背景下，越來越多研究認為，KRAS抑制劑的潛力可能需要通過聯合治療策略才能充分釋放。通過同時抑制上游信號、下游通路或關鍵調控節點，有望延緩耐藥發生。盡管相關組合方案仍在探索中，但一個趨勢已逐漸明朗：KRAS靶向治療更可能成為組合治療體系中的關鍵組成部分，而非單藥長期控制的方案。

▲KRAS信號通路與不同結構狀態示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

與此同時，產業界也在積極推進下一代KRAS抑制劑的研發。2025年，多款

KRAS

G12C共價抑制劑獲得美國FDA授予的突破性療法認定，用于治療NSCLC，包括olomorasib、RAS（ON）G12C選擇性抑制劑elironrasib（RMC-6291），以及RAS（OFF）G12C選擇性抑制劑D3S-001。既往公布的臨床數據顯示，elironrasib單藥治療在既往未接受KRAS抑制劑的經治NSCLC患者中達到56%的客觀緩解率（ORR）和94%的疾病控制率（DCR）；在與pembrolizumab聯合的一線治療中，ORR達到100%，顯示出積極的初步療效。此外，可同時靶向ON與OFF兩種構象狀態的KRAS G12C抑制劑BBO-8520也于今年初公布積極結果，其單藥治療

KRAS

G12C突變型NSCLC患者的ORR達65%，6個月無進展生存率（PFS）為66%。

盡管KRAS

G12C抑制劑的成功具有里程碑意義，但該突變僅占全部

KRAS

突變的約3%，意味著絕大多數KRAS驅動型腫瘤患者仍無法從現有藥物中獲益。這一現實促使產業界將研發重心拓展至更常見的突變類型，如G12D和G12V。從患者覆蓋角度看，只有同步推進多種

KRAS

突變靶向藥物的研發，KRAS靶向治療才能真正實現從“少數人群驗證”向“更廣泛臨床應用”的轉變。

然而，開發針對其他KRAS突變的抑制劑，并非簡單更換靶點即可完成。不同

KRAS

突變在結構與生化特性上存在本質差異，使得藥物設計面臨更復雜的挑戰。

KRAS

G12C之所以率先實現藥物化，關鍵在于其仍保留一定的GTP水解能力，能夠在GTP結合的ON狀態與GDP結合的OFF狀態之間循環，使藥物能夠在KRAS處于OFF狀態時，與突變引入的半胱氨酸形成共價結合。相比之下，

KRAS

G12D的電荷屬性與構象特征顯著降低了GTP水解能力，使蛋白長期處于激活狀態，同時缺乏可用于共價結合的反應性基團，使傳統OFF狀態抑制策略難以奏效；

KRAS

G12V則因引入體積較大的疏水側鏈，在關鍵結構區域產生更強的空間位阻和構象剛性，同樣顯著偏向ON狀態，進一步增加小分子結合難度。這些差異表明，針對不同KRAS突變的藥物研發，必須在構象選擇（ON或OFF）、結合方式以及分子設計邏輯上采取差異化策略。

在此背景下，KRAS G12D抑制劑的研發備受關注。其中，RAS（ON）G12D選擇性抑制劑zoldonrasib（RMC-9805）被視為進展較快的候選藥物之一。公開數據顯示，在18例可評估療效、攜帶

KRAS

G12D突變的經治NSCLC患者中，其ORR達61%，DCR為89%。該療法已于今年1月獲得FDA授予的突破性療法認定，用于治療既往接受過抗PD-1/PD-L1治療及含鉑化療的局部晚期或轉移性

KRAS

G12D突變NSCLC成人患者。與此同時，產業界也在探索非傳統路徑靶向KRAS G12D，例如KRAS G12D靶向蛋白降解劑ASP3082。去年公布的結果顯示，在接受300 mg劑量治療的實體瘤患者（12例）中，ORR達33.3%，DCR為75.0%，其中在胰腺癌和NSCLC患者中均觀察到部分緩解。目前該1期試驗仍在進行，初步結果預計于2026年10月完成。

圖片來源：123RF

針對KRASG12V的研發同樣持續推進。RMC-5127是一款非共價三元復合體抑制劑，選擇性靶向處于活性構象的KRAS G12V突變蛋白。該藥物具有良好的口服生物利用度，并具備穿透血腦屏障的能力，在皮下及顱內

KRAS

G12V腫瘤模型中均展現出顯著的腫瘤縮小效果。

除針對特定

KRAS

突變類型外，產業界亦在開發可同時靶向KRAS、NRAS和HRAS突變型及野生型蛋白的泛RAS抑制劑，這是目前理論上覆蓋范圍最廣的一類RAS靶向藥物。鑒于全球每年約有數百萬例RAS突變相關腫瘤病例，這類藥物在患者覆蓋面方面具有顯著潛力。同時，由于臨床耐藥往往通過野生型RAS同工型的代償性激活實現，泛RAS抑制策略在機制層面或更有助于阻斷適應性逃逸通路。當然，其同時抑制多種RAS蛋白所帶來的潛在安全性問題，仍需通過臨床研究進一步驗證。代表性項目daraxonrasib（RMC-6236）是一款非共價泛RAS分子膠抑制劑，靶向結合GTP狀態的活性RAS。目前評估daraxonrasib聯合標準化療用于轉移性胰腺癌的全球3期臨床試驗RASolute 302正在進行中，預計今年公布數據。

另一類路徑為KRAS同工型選擇性抑制劑。這類抑制劑旨在覆蓋多種KRAS突變及野生型KRAS，同時避免作用于NRAS和HRAS。理論上，該策略可覆蓋約90%的臨床

RAS

突變類型，并可能通過保留其他RAS同工型功能來降低毒性風險。研究顯示，正常細胞中不同RAS同工型之間存在一定程度的功能補償，因此選擇性抑制KRAS或可帶來更優的安全窗口。但與此同時，也需關注潛在的耐藥風險，即腫瘤可能通過NRAS或HRAS信號補償實現逃逸。代表性藥物BI-2865為非共價泛KRAS抑制劑，可選擇性結合GDP狀態的KRAS，而不影響NRAS和HRAS。其臨床類似物BI-3706674正在開展早期臨床研究。值得注意的是，純OFF狀態抑制劑在部分長期處于GTP激活狀態的

KRAS

突變中活性有限，因此新一代KRAS同工型選擇性抑制劑正嘗試同時作用于ON與OFF狀態，以進一步拓展潛在適應人群。

▲不同類型（K）RAS抑制劑比較（圖片來源：參考資料[1]）

從長期被認為“不可成藥”，到KRAS G12C抑制劑進入臨床應用，再到多種新一代（K）RAS抑制劑持續推進，KRAS靶向治療已實現從概念驗證到體系化拓展的重要跨越。盡管耐藥挑戰仍然存在，但這一問題反而推動了對KRAS生物學更深入的理解，并促使治療策略不斷優化：從單一突變走向多突變覆蓋，從單一機制拓展至多路徑協同干預。對于患者而言，這意味著未來有望獲得更廣泛、更持久的治療選擇。KRAS靶向研究正逐步成為推動腫瘤精準治療不斷深化的重要方向。

一體化平臺賦能癌癥新藥開發

長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發進程、早日惠及患者。

在早期研發階段，藥明康德可助力癌癥靶向藥物從藥物發現、CMC及制劑、藥理藥效、藥代毒理、IND申請到獲得臨床試驗批件的全過程推進。例如，針對腦轉移，藥明康德生物學業務平臺已建立多種癌癥腦轉移動物模型，包括基于頸內動脈注射的模型，可更真實地模擬腫瘤細胞穿越血腦屏障的生物學過程，為藥物腦部療效評價提供堅實基礎。

在后續開發階段，藥明康德建立了全面的能力，構建起了從科學探索到臨床轉化的加速路徑，顯著降低了合作伙伴的開發周期，提高了研發效率。例如，藥明康德測試業務平臺可為合作伙伴提供全面、專業、系統的生物分析解決方案，助力合作伙伴的藥物成功申報IND、NDA和BLA。該平臺還能為合作伙伴的藥品提供全方位的臨床研究服務，涵蓋生物等效性（BE）/1期至4期的臨床試驗及真實世界研究。

合作伙伴對藥明康德的工作也給予了高度評價，曾領導一款KRAS抑制劑開發的原Mirati Therapeutics高級副總裁，藥物發現負責人Matt Marx博士表示，“藥明康德是我們合作時間最長的合作伙伴之一，我們與藥明康德的化學、DMPK、毒理學、癌癥生物學和結構生物學團隊緊密合作?！彼a充道：“藥明康德團隊一直是一個穩定、高效且富有成效的合作伙伴，在我們努力為癌癥患者創造有意義新療法的過程中，我們深深感謝他們在其中的支持。”

過去的100年里，人類對癌癥的認識有了翻天覆地的變化，這也為無數患者帶來了全新的希望。在本文的最后，我們向所有改變癌癥治療的英雄們致敬！藥明康德也期待與業界的各位同仁一道攜手共進，早日讓癌癥變得不再可怕！

參考資料：

[1] Riedl JM, Matsubara H, McNeil R, Patel PS, Fece de la Cruz F, Gulhan DC, Corcoran RB. Emerging landscape of KRAS inhibitors in cancer treatment. Cancer Cell. 2026 Jan 29:S1535-6108(26)00010-3. doi: 10.1016/j.ccell.2026.01.001. Epub ahead of print. PMID: 41616774.

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