羅氏「自免領域」再下一城

近期，羅氏宣布，其在研BTK抑制劑Fenebrutinib治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS）的關鍵III期研究（FENhance 1）達到了主要終點。數(shù)據(jù)顯示，與特立氟胺相比，F(xiàn)enebrutinib能夠使患者的年復發(fā)率（ARR）顯著降低51%。

同時，羅氏在最近的公布中披露，在FENhance 1和FENhance 2兩項III期研究中，特立氟胺對照組報告1例死亡病例，F(xiàn)enebrutinib治療組則出現(xiàn)了8例死亡病例。對此，羅氏強調公司正在進行深入分析。

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潛在首個

Fenebrutinib是羅氏研發(fā)的一款口服、可穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、可逆性非共價BTK抑制劑，具有優(yōu)化的藥代動力學特征，其對BTK的選擇性達到了其他激酶的130倍。

Fenebrutinib研發(fā)歷程

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

與傳統(tǒng)BTK抑制劑相比，F(xiàn)enebrutinib擁有兩大優(yōu)勢。其一，目前市面上的多數(shù)BTK抑制劑均為共價不可逆抑制劑，而Fenebrutinib采用非共價可逆結合方式，這種設計降低了藥物的脫靶效應，進而減少不良反應的發(fā)生風險。其二，具備中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性，這也是其針對多發(fā)性硬化癥的優(yōu)勢。作為小分子口服藥物，F(xiàn)enebrutinib能夠成功穿過血腦屏障，不僅可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內的B細胞，抑制異常免疫反應，還能直接進入大腦，抑制小膠質細胞的活化。這種對B細胞和小膠質細胞的雙重抑制機制，理論上能夠同時控制多發(fā)性硬化癥的復發(fā)活動和長期殘疾進展，有望切實滿足當前臨床中未被滿足的治療需求。

FENhance 1和FENhance 2是兩項多中心、隨機、雙盲、平行對照的III期臨床試驗，共納入1497名復發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS）成人患者，旨在評估研究藥物Fenebrutinib對比特立氟胺的療效與安全性。FENhance 1研究結果顯示，在至少96周的治療期間，與特立氟胺相比，F(xiàn)enebrutinib將患者的年復發(fā)率（ARR）顯著降低了51%。這一結果與此前FENhance 2研究的結果59%的降幅一致。

除了RMS領域，F(xiàn)enebrutinib在PPMS領域也取得了重要突破。FENtrepid研究是一項多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行組III期臨床試驗，評估Fenebrutinib對比奧瑞利珠單抗（Ocrevus）和安慰劑治療PPMS成人患者的有效性和安全性。研究結果顯示，F(xiàn)enebrutinib組患者的殘疾進展風險較奧瑞利珠單抗組降低了12%，且這種數(shù)值獲益早在治療第24周就已顯現(xiàn)，并持續(xù)貫穿整個觀察期。

基于這些積極數(shù)據(jù)，羅氏計劃后續(xù)向全球各大監(jiān)管機構提交Fenebrutinib的上市申請。若能成功獲批，F(xiàn)enebrutinib將成為全球首個可同時用于RMS和PPMS治療的口服治療藥物。

回顧Fenebrutinib的研發(fā)歷程，2023年，在III期FENhance研究中，因觀察到兩例肝轉氨酶（肝酶）升高并伴有膽紅素升高的病例，F(xiàn)enebrutinib的臨床研究曾被美國FDA部分暫停。不過后續(xù)數(shù)據(jù)顯示停藥后指標可逆，且長期安全性特征穩(wěn)定。

截至目前，已有超過2700名受試者的臨床數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)enebrutinib的常見不良事件主要為尿路感染、COVID-19感染和咽炎，嚴重不良事件發(fā)生率約為1%，整體安全性可控。在FENhance 1和FENhance 2研究中，F(xiàn)enebrutinib組的肝轉氨酶升高情況與特立氟胺組相當。此外，兩項研究中各出現(xiàn)一例海氏定律病例（肝損傷病例），但均無明顯癥狀，且在停用研究藥物后得到緩解。

02

攻堅多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥是一種累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎性脫髓鞘疾病，全球患者超290萬。從疾病分型來看，約85%的多發(fā)性硬化患者初診為復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RRMS），特征是病情反復發(fā)作，且隨著病程進展，患者的殘疾程度會逐漸加重；約15%的MS患者被診斷為原發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥（PPMS），這是一種致殘性極強的亞型，特點是癥狀持續(xù)惡化，通常沒有明顯的復發(fā)或緩解期。目前抗CD20單克隆抗體奧瑞珠單抗（OCREVUS）仍是FDA唯一獲批的PPMS治療藥物。

截至目前，全球已獲批上市的多發(fā)性硬化癥治療藥物已有多款，注射類藥物包括干擾素-β、格拉替雷以及部分單抗藥物，口服小分子類產(chǎn)品則包括S1PR調節(jié)劑（西尼莫德、奧扎莫德、芬戈莫德）、富馬酸類、特立氟胺等。這些藥物的作用機制大多集中在免疫抑制或阻止淋巴細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)遷移，從而實現(xiàn)控制炎癥、保護神經(jīng)的目的，在一定程度上改善了患者的病情。

總體而言，多發(fā)性硬化癥的治療藥物研發(fā)已取得一定進展，尤其是口服藥物和單克隆抗體藥物的出現(xiàn)，顯著改善了RRMS患者的預后。但不容忽視的是，對于PPMS和繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）患者，目前的治療手段仍然十分有限，患者的未滿足治療需求依然巨大。

盡管全球制藥企業(yè)在多發(fā)性硬化癥領域投入了大量的研發(fā)資源，但多發(fā)性硬化癥領域的研發(fā)仍然面臨諸多瓶頸。比如，多發(fā)性硬化癥的發(fā)病機制涉及免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多個層面，許多藥物在臨床試驗中因療效不佳而失敗。另外，多發(fā)性硬化癥患者需要長期用藥，因此藥物的安全性和依從性至關重要。但目前的治療藥物中，注射類藥物依從性差，口服藥物和單克隆抗體藥物則存在不同程度的安全性風險，如肝毒性、感染風險。

正是在這樣的臨床背景下，F(xiàn)enebrutinib的III期研究突破具有里程碑式的意義。

第一，有望成為首個同時覆蓋RMS和PPMS的高效口服藥物，極大地擴大藥物的適用人群，為不同類型的多發(fā)性硬化癥患者提供治療選擇。

第二，F(xiàn)enebrutinib通過抑制小膠質細胞，直接靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)內的慢性炎癥，理論上更有可能延緩PPMS的殘疾進展。

第三，現(xiàn)有用于PPMS治療的奧瑞珠單抗需要靜脈注射給藥，患者需要定期前往醫(yī)院，而口服給藥的Fenebrutinib若能成功獲批，將極大提高PPMS患者的治療便利性和依從性。

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BTK抑制劑沖擊自免領域

BTK抑制劑最初用于治療B細胞惡性腫瘤，如慢性淋巴細胞白血?。–LL）、套細胞淋巴瘤（MCL）等，憑借其顯著的療效，成為腫瘤領域的熱門藥物。隨著對自身免疫性疾病發(fā)病機制的深入研究，研究人員發(fā)現(xiàn)，BTK在自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著關鍵作用。

目前，全球已有超過50款在研的BTK抑制劑針對自身免疫性疾病開展臨床試驗，適應癥包括多發(fā)性硬化癥、類風濕關節(jié)炎、慢性自發(fā)性蕁麻疹和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

2025年，被業(yè)界廣泛稱為BTK抑制劑的“自免元年”。賽諾菲的Rilzabrutinib于2025年8月獲得FDA批準，用于治療免疫性血小板減少癥（ITP），成為全球首個獲批治療ITP的BTK抑制劑，同時也是首個針對自免疾病的BTK抑制劑。

Rilzabrutinib批準適應癥

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

緊隨其后，諾華的Remibrutinib于2025年10月獲FDA批準，用于治療慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）。盡管在獲批時間上稍晚于賽諾菲，但Remibrutinib仍解鎖了“首個”頭銜——它是全球首個獲FDA批準用于治療CSU的BTK抑制劑。

羅氏的Fenebrutinib則在多發(fā)性硬化癥領域實現(xiàn)了突破，其針對RMS和PPMS的III期研究均取得積極結果，有望成為首個同時覆蓋這兩個適應癥的口服BTK抑制劑，進一步豐富了BTK抑制劑在自免領域的適應癥布局。

除了國際制藥巨頭，國內企業(yè)也在加速布局BTK抑制劑自免領域，其中諾誠健華的奧布替尼表現(xiàn)尤為突出。2025年12月，諾誠健華宣布，其BTK抑制劑奧布替尼在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的IIb期臨床研究中達到主要終點，同時獲得CDE批準開展III期注冊臨床試驗，這也使奧布替尼成為全球首個在SLE II期臨床試驗中展示顯著療效的BTK抑制劑。

盡管BTK抑制劑在自免領域取得了多項突破，但研發(fā)過程中的失敗案例也不在少數(shù)。2025年12月，賽諾菲宣布了Tolebrutinib的兩項最新進展：其一，針對原發(fā)性進展型多發(fā)性硬化癥（PPMS）的III期PERSEUS研究未達到主要終點，賽諾菲已明確表示，不打算遞交Tolebrutinib用于治療PPMS的新適應癥上市申請；其二，針對非復發(fā)性繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化癥（nrSPMS）的新藥申請（NDA）審評時限再度延期，其上市前景變得不明朗。

此外，還有多款BTK抑制劑在類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等適應癥的臨床試驗中宣告失敗，主要原因是療效未達到預設終點，或出現(xiàn)了不可接受的安全性風險。

從市場前景來看，隨著全球自身免疫性疾病患者數(shù)量的不斷增加，以及新型治療藥物的不斷獲批，自免領域的市場規(guī)模呈現(xiàn)出快速增長的趨勢。根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，自身免疫及過敏性疾病于2022年的市場規(guī)模為1875億美元，占所有藥物總額的12.5%，市場潛力巨大。

BTK抑制劑作為自免領域的新型治療藥物，目前的市場規(guī)模仍相對較小，但隨著多款藥物的獲批和適應癥的不斷拓展，其市場份額將快速提升。預計未來幾年，隨著在多發(fā)性硬化癥、慢性自發(fā)性蕁麻疹等適應癥領域的突破，BTK抑制劑將實現(xiàn)快速放量。

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結 語

Fenebrutinib在多發(fā)性硬化癥III期臨床研究中的成功，無疑是BTK抑制劑征戰(zhàn)自身免疫疾病領域的一個高光時刻，它進一步驗證了BTK靶點在自免領域的潛力，也推動了BTK抑制劑賽道向自免領域的轉型。

未來，隨著研發(fā)技術的不斷進步，以及對自身免疫性疾病發(fā)病機制的進一步探索，相信BTK抑制劑將在自免領域實現(xiàn)更多突破，為全球自身免疫性疾病患者帶來更安全的治療選擇。

參考資料：
1、羅氏等各公司官網(wǎng)
2、藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

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