Nature子刊：西湖大學取在腫瘤治療領域取得重大突破

盡管免疫檢查點阻斷療法在臨床上取得了成功，但大多數人并沒有受益，因為療效不夠、原發性或獲得性耐藥性和/或免疫相關毒性。

近日，西湖大學高曉飛、浙江省人民醫院楊柳、浙江大學梁廷波、馮宇雄共同通訊在Nature Cancer（IF=28.5）在線發表題為“Erythrocyte–anti-PD1 conjugates in persons with advanced solid tumors resistant to anti-PD1/PDL1: preclinical characterization and results of a phase 1 trial”的研究論文。該研究利用紅細胞遞送抗 PD-1 單抗，研發出了全球首個紅細胞-抗體偶聯藥物——αPD1-Ery。

該研究進行了首次人體（first-in-human）臨床試驗，在對既往抗 PD-1/PD-L1 治療耐藥的晚期實體瘤患者身上，不僅安全性良好，還實現了部分患者的腫瘤完全緩解，疾病控制率高達 78.6%，為克服免疫治療耐藥提供了新思路與治療路徑。

免疫檢查點封鎖(ICB)改變了癌癥治療，但許多人沒有反應或最終產生耐藥性，治療可能因免疫相關毒性而變得復雜。ICB耐藥性源于腫瘤內在改變，損害抗原呈遞或T細胞活化，以及腫瘤微環境(TME)4內積聚的免疫抑制性髓樣細胞和調節性T細胞(Treg)介導的腫瘤外在抑制。越來越多的證據也強調了外周免疫系統(包括脾臟和淋巴結)在產生新的抗腫瘤反應中的關鍵作用；這些隔間中的預充不足會導致治療失敗。此外，檢查點抑制劑的全身分布可導致嚴重或危及生命的免疫相關毒性。這些限制突出了對將檢查點抑制劑遞送到特定免疫區室的策略的需求，以增強功效并減少副作用。

在哺乳動物中，脾臟是最大的次級淋巴器官，在健康和疾病狀態下都扮演著協調免疫反應的關鍵角色。它包含了所有免疫細胞的約三分之一，并具有最高的抗原呈遞細胞（APC）濃度，用于激活 T 細胞。然而，在腫瘤進展過程中，脾臟可能會容納抑制性髓系細胞，這些細胞會抑制 T 細胞激活，并促進腫瘤形成。脾臟內的單核吞噬系統（MPS）也對藥物遞送構成挑戰，它善于通過吞噬作用清除生物藥物，從而限制藥物療效。有趣的是，紅細胞每20分鐘就會穿過脾臟，為與免疫細胞的頻繁相互作用提供了機會。

αPD1-Ery顯示抗腫瘤活性，該活性依賴于脾臟的功能（圖源自Nature Cancer）

在這里，研究人員開發了一種紅細胞-抗體偶聯物，其中抗PD1抗體共價連接到紅細胞膜上(αPD1-Ery)。與常規抗體不同，αPD1-Ery在脾臟中積累，通過擴大效應T細胞和減少免疫抑制性髓樣細胞來重塑免疫景觀。這些變化對腫瘤微環境進行了重新編程，并抑制了同系小鼠模型中的腫瘤生長。

該研究在對先前抗PD1/PDL1治療耐藥的晚期癌癥患者中進行了首次人體1期αPD1-Ery單藥治療臨床試驗?？偣舱心剂?4名參與者，其中7名接受2 × 1011細胞，7名接受3 × 1011細胞。重復給藥未導致劑量限制性毒性或等級> 3的治療相關不良事件?？陀^應答率為42.9%，其中完全應答1例，部分應答5例；疾病控制率為78.6%。值得注意的是，αPD1-Ery快速減少循環免疫抑制性髓樣細胞，與臨床前觀察一致。該研究符合其預先指定的主要和次要終點。這些發現支持通過紅細胞-抗體偶聯物阻斷脾靶向PD1作為癌癥免疫治療的潛在策略。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s43018-026-01125-2