用藥7天，1天2次，一周死亡！這藥的六大不良反應(yīng)要知道！

當(dāng)受到細(xì)菌感染發(fā)炎時(shí)，如喉嚨炎、扁桃體炎等癥狀時(shí)，醫(yī)生都會(huì)讓患者吃克拉霉素，雖然它對(duì)治療炎癥效果不錯(cuò)，但是千萬(wàn)也別忽略了它的另一面，以下這些用藥事項(xiàng)一定要注意，不然后果很?chē)?yán)重。

案例介紹

患者男，67歲，患有心臟病、高血壓和糖尿病，長(zhǎng)期服用的藥物有：地高辛片，硝苯地平緩釋片，格列吡嗪控釋片，辛伐他汀片，阿司匹林腸溶片。

患者3天前因受涼后出現(xiàn)咽喉不適，前來(lái)醫(yī)院就診。體格檢查：T 36.5℃，P 78次/分，R 20次/分，BP 130/70，診斷為咽喉炎。醫(yī)生開(kāi)具：克拉霉素分散片，每次0.5g，每12小時(shí)1次。

萬(wàn)萬(wàn)沒(méi)料到的是，患者用藥一周后死了，最后法院判決院方賠償患者家屬150萬(wàn)元。醫(yī)生錯(cuò)在哪里？這用藥有何問(wèn)題？

尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速

所有大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，均有QT間期延長(zhǎng)、心室顫動(dòng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速等嚴(yán)重不良反應(yīng)。臨床應(yīng)用中也有心臟病患者服用克拉霉素后死亡率升高的報(bào)道。

克拉霉素的禁忌癥包括某些心臟病，如心律失常、心動(dòng)過(guò)緩、Q－T間期延長(zhǎng)、缺血性心臟病、充血性心力衰竭等患者禁用。

肝功能衰竭

口服克拉霉素最常見(jiàn)不良反應(yīng)是胃腸道不適、頭痛和味覺(jué)改變等反應(yīng)。與其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物一樣，克拉霉素也有造成肝功能異常的報(bào)告。這種異常可能會(huì)很?chē)?yán)重，有極少數(shù)肝功能衰竭而致死的報(bào)道。

克拉霉素的常用劑量為一次0.25g，每12小時(shí)一次。根據(jù)感染的嚴(yán)重程度連用6~14日。嚴(yán)重肝功能損害者、水電解質(zhì)紊亂患者禁用。本例患者用藥劑量偏大。

急性腎功能衰竭

克拉霉素與鈣通道阻滯劑合用可引起急性腎損傷，克拉霉素與硝苯地平之間的藥物相互作用是該患者腎功能衰竭最可能的病因。

盡管許多研究證明了這種不良反應(yīng)，但克拉霉素與鈣通道阻滯劑之間的這種相互作用往往被低估。

最近報(bào)道的一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用鈣通道阻滯劑的患者同時(shí)服用克拉霉素，住院率和急性腎損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有可能會(huì)增加2倍。

與使用地爾硫?和維拉帕米的患者相比，使用二氫吡啶類(lèi)CCBs的患者風(fēng)險(xiǎn)最高。硝苯地平尤其具有高風(fēng)險(xiǎn)。

嚴(yán)重低血糖

磺酰脲類(lèi)藥物，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是低血糖，老年患者是低血糖反應(yīng)的易感人群。克拉霉素是肝藥酶CYP3A4抑制劑，通過(guò)抑制格列吡嗪的代謝，增加其血藥濃度，增強(qiáng)其降血糖效應(yīng)。兩藥聯(lián)用可引起嚴(yán)重低血糖。

格列吡嗪控釋片應(yīng)整片吞服，不能掰開(kāi)和碾碎，不被吸收的藥片空殼會(huì)隨糞便排出體外。格列吡嗪控釋、緩釋制劑每日最大推薦劑量為20mg，普通片劑、膠囊的最大日劑量30mg。

橫紋肌溶解癥

他汀類(lèi)降脂藥可引起肌病，表現(xiàn)為肌肉痛、觸痛或乏力，并伴隨肌酸激酶升高。肌病有時(shí)形成橫紋肌溶解，伴或不伴繼發(fā)于肌紅蛋白尿的急性腎衰，由此發(fā)生致命性事件。

克拉霉素與他汀類(lèi)藥物具有相互作用，尤其是與經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類(lèi)藥物：洛伐他汀和辛伐他汀。

但是，最近一項(xiàng)大規(guī)模不良反應(yīng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，在老年人中同時(shí)使用克拉霉素和不經(jīng)過(guò)CYP3A4代謝的他汀（瑞舒伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀），同樣也有較高的急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)，高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)，以及較高的全因死亡率。

地高辛中毒

地高辛個(gè)體差異大，有效血藥濃度范圍窄。腎功能不全、老年及虛弱者在常用的劑量及血藥濃度時(shí)就可有中毒反應(yīng)。需要在血藥濃度及心電監(jiān)測(cè)下調(diào)整劑量。

克拉霉素可清除腸道能滅活地高辛的菌群，因而導(dǎo)致地高辛腸肝循環(huán)，可使地高辛血藥濃度升高而發(fā)生毒性反應(yīng)。

克拉霉素與這些藥物合用需慎重

細(xì)胞色素P450家族（Cytochrome P450 proteins, CYP450）是一種末端加氧酶，主要存在于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜上，是人體內(nèi)主要的藥物代謝酶，很多嚴(yán)重的甚至致死性的藥物相互作用都與其相關(guān)。

下面主要以影響CYP450酶系的克拉霉素為代表藥物，現(xiàn)列舉一些與其合用會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)的藥物。

克拉霉素是CYP3A4（CYP450亞家族之一）強(qiáng)抑制劑，與經(jīng)CYP系統(tǒng)代謝的藥物合用會(huì)增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

1、鈣通道阻滯劑與克拉霉素合用

二氫吡啶類(lèi)的鈣通道阻滯劑（CCB）與克拉霉素合用風(fēng)險(xiǎn)最高，硝苯地平最為嚴(yán)重。

硝苯地平經(jīng)CYP3A4系統(tǒng)代謝，而克拉霉素會(huì)抑制CYP3A4，從而抑制硝苯地平代謝，增加了其血藥濃度，導(dǎo)致低血壓、腎損傷。

2、他汀類(lèi)與克拉霉素合用

單獨(dú)服用正常劑量他汀類(lèi)藥物時(shí)很少發(fā)生橫紋肌溶解，而經(jīng)CYP3A4代謝的洛伐他汀、辛伐他汀與克拉霉素合用時(shí)，發(fā)生這種不良事件的可能性會(huì)增加（不過(guò)也有調(diào)查顯示，瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等雖然不經(jīng)CYP3A4代謝，與克拉霉素合用同樣也有腎損傷和高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)）。

3、磺脲類(lèi)藥物與克拉霉素合用

如格列吡嗪、格列本脲等經(jīng)CYP450代謝，與克拉霉素聯(lián)用會(huì)增加磺脲類(lèi)藥物的血藥濃度，導(dǎo)致低血糖。

同樣的原因，克拉霉素與秋水仙堿有顯著的相互作用，已有數(shù)例死亡報(bào)道。

臨床提示：心臟病患者禁止使用克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物；口服克拉霉素期間要監(jiān)測(cè)肝功能和電解質(zhì)水平；使用磺酰脲類(lèi)藥物的糖尿病患者和降脂治療中的高血脂患者：慎用克拉霉素，服用時(shí)需要及時(shí)監(jiān)測(cè)血糖和橫紋肌溶解癥相關(guān)生化指標(biāo)，包括腎功能、CK、血鉀、肌紅蛋白尿等；使用地高辛與鈣通道阻滯劑的患者需密切觀察相關(guān)藥物濃度。

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