解析降脂新藥

近來，有一個(gè)新聞比較令人振奮。在一些媒體的宣傳下，令人感覺到神藥好像指日可待了。說是新的降脂藥物出現(xiàn)了。默沙東研發(fā)的口服環(huán)肽類PCSK9抑制劑，分子量約1612，用于降低低密度脂蛋白膽固醇（就是LDL-C），在注射藥物劑型基礎(chǔ)上延伸發(fā)展出來。因?yàn)閲H上所有的藥品企業(yè)都是開發(fā)出了某個(gè)成分的東西之后，每個(gè)公司都會繼續(xù)在這個(gè)基礎(chǔ)上進(jìn)行自己的研發(fā)，生產(chǎn)出不一樣商品名的藥物。那么默沙東這個(gè)道理是一樣的藥物，但是它是口服的，不是注射的。使用上就方便多了，但是他還要解決在腸道吸收的問題。有些人甚至已經(jīng)在新聞的標(biāo)題上說要替代目前的經(jīng)典藥物他汀類。

聽起來好像很樂觀，不過醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，盡管他汀類藥物是當(dāng)前降脂治療的基石，就算是確實(shí)部分患者使用后，血脂仍不達(dá)標(biāo)，或無法耐受其副作用。不過，他汀是最物美價(jià)廉的，這個(gè)是目前不可撼動的基礎(chǔ)藥物。

目前已上市的PCSK9抑制劑是新型降脂藥物，均為注射劑，需定期注射，給患者帶來一定不便與心理負(fù)擔(dān)，影響了長期用藥依從性。（因此，研發(fā)既強(qiáng)效又便捷的口服降脂藥，成為醫(yī)學(xué)界和患者的共同期待。）也就是說，先不論價(jià)格，先得開發(fā)出來，有這個(gè)概念的意思。也就是說科學(xué)總是要進(jìn)步的，這個(gè)方向沒問題。按照正規(guī)的說法，國內(nèi)外權(quán)威指南（如《2018 AHA血脂管理指南》、《超高危ASCVD患者血脂管理中國專家共識》）推薦，在他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療后LDL-C仍未達(dá)標(biāo)的患者，可聯(lián)合應(yīng)用PCSK9抑制劑（如商品名瑞百安的藥物）。也就是說不要以為圖省事兒，或者說愿意有錢就買的那種，必須是那種家族性的，很難治的，或者聯(lián)合治療都不管用的，再考慮用這個(gè)藥。

現(xiàn)在有些高凈值人群和注意自己健康的人士已經(jīng)去打算用該類藥物的口服版了。今天稍微分析一下這種新藥是否安全和實(shí)用。 經(jīng)典藥物他汀是抑制肝臟膽固醇合成，就是HMG-CoA還原酶，間接上調(diào)LDL受體。但會代償性升高PCSK9蛋白，部分削弱降脂效果，不過，就只是一點(diǎn)，沒有那么的夸張。也就是說這個(gè)經(jīng)典老藥還沒有那么的差，如果你看到誰說它特別特別的差，完全吃不得了，那恐怕是想讓你買貴藥的。

另有“6%規(guī)則”，就是說劑量翻倍的話，僅增約6%降幅。所以我們是不建議自己隨便加量的！

口服PCSK9抑制劑（如MK-0616）是小分子環(huán)肽，直接阻斷PCSK9與LDL受體結(jié)合，避免受體降解，顯著提升肝臟清除LDL-C能力。

機(jī)制與注射型PCSK9抑制劑（依洛尤單抗等）相同，但分子類型與給藥途徑革新了。

他汀藥最大優(yōu)點(diǎn)是臨床應(yīng)用超30年，是指南一線基石藥物。集采后月費(fèi)用常低于15元（如阿托伐他汀），是醫(yī)保全覆蓋，穩(wěn)定和便宜是最大的優(yōu)點(diǎn)。就算是自費(fèi)去購買進(jìn)口藥里最貴的這種口服藥也不會很貴，所以使用這種藥等于是保底用的。

口服PCSK9抑制劑在現(xiàn)階段，定位為補(bǔ)充工具，目前還沒有上市。潛在適用場景包括他汀不耐受者、家族性高膽固醇血癥、注射恐懼且經(jīng)濟(jì)條件允許的高危患者。剛才說了，絕非能馬上替代他汀的意思。

在服藥便利性上，他汀為每日口服，口服PCSK9抑制劑也是口服，理論上依從性優(yōu)于注射劑，但實(shí)際體驗(yàn)待臨床驗(yàn)證，就是說雖然方便，不過鑒于高價(jià)和沒有長期的臨床研究，暫時(shí)不建議太期待。也就是說不能盲目期待這個(gè)還沒有上市的藥物，暫時(shí)要先依賴目前最穩(wěn)定的臨床治療手段，有條件的話可以用基因檢測，確認(rèn)自己的臨床用藥基因位點(diǎn)，選擇合適的藥物。

重要的是，對甘油三酯的抑制效果，他汀的效果目前優(yōu)于該新藥，是25%~35% vs 10%~15%。不過，對脂蛋白a的抑制，新藥效果好一些。目前要強(qiáng)調(diào)的是，基礎(chǔ)治療是不可動搖的，血壓與LDL-C雙達(dá)標(biāo)是核心目標(biāo)。五大類降壓藥（CCB/ACEI/ARB等）聯(lián)合他汀，是當(dāng)前循證最充分、性價(jià)比最高的方案，例如，ASCOT-LLA試驗(yàn)證實(shí)聯(lián)合治療心血管事件風(fēng)險(xiǎn)再降36%。

另外對于那些有專業(yè)醫(yī)藥知識的人士，再說兩句延伸的小問題。就是比如說對于環(huán)肽類，要考慮通過結(jié)構(gòu)修飾，比如N-甲基化和D-氨基酸嵌入等抵抗胃腸道的蛋白酶降解，比如他們的肝首過效應(yīng)清除率、腸道滲透性等等的定量關(guān)系也是臨床劑量設(shè)計(jì)的一些設(shè)計(jì)問題。另外他們調(diào)控上的一些機(jī)制，就要考慮到靶點(diǎn)干預(yù)藥物的脫靶效應(yīng)。比如說組織分布差異，比如腸道濃度在局部比較高的話，是不是有其他的反應(yīng)。比如引發(fā)注射型沒有觀察到的那些腸道免疫微環(huán)境的困擾。另外就是口服制劑，那真實(shí)世界當(dāng)中的依存性波動會導(dǎo)致它的作用肯定是大于注射劑的，那么這個(gè)獲益能不能等同于臨床上說的硬終點(diǎn)獲益，需要其他的動態(tài)藥效模型，還需要將來的工作來研究。另外有些人會說他汀不耐受，但是也不能直接套用這類人群，未必能讓他直接用這個(gè)新藥。用通俗的話說就是，如果他汀不耐受的話，并不見得就耐受這個(gè)。也可能會有其他要研究的一些計(jì)算因素在里邊，例如，需要考慮其他的肌酸激酶動態(tài)監(jiān)測加上基因分型的研究。

還有就是在某些合并其他癥狀的患者當(dāng)中，比如說合并了高血壓什么的，需要連用其他藥物，還有一些患者需要連用抗血小板藥物的時(shí)候，還需要警惕出血方面風(fēng)險(xiǎn)，這些都要計(jì)算在內(nèi)。但是根據(jù)目前研究的話，暫時(shí)沒有查到該類新藥在這方面的聯(lián)合作用說明。

并不是說像以前筆者介紹的所謂抗癌的疫苗那樣，你有錢也好，你愿意也好，你就花錢出國打針去了，并不是這樣的。所以媒體剛說了一個(gè)事情之后，大家要考慮一下，他是否是通過了真正的驗(yàn)證，他是否是有了足夠的臨床研究的數(shù)值，然后再考慮你是不是能用這個(gè)藥。所以直接用人話說，就是目前的臨床經(jīng)典藥物屬于便宜，量大，絕大多數(shù)副作用可以通過減量或者是基因檢測來調(diào)試。如果實(shí)在受不了的那些也會用聯(lián)合用藥。比如普通人中如果有某些人血壓和血脂都高，可能會用氨氯地平加阿托伐他汀，或者其他類似的東西。如果加CYP3A4代謝的口服PCSK9抑制劑，那么目前要通過模型預(yù)測三個(gè)藥連用的時(shí)候的問題，比如說還要看看有些患者需要進(jìn)行治療，藥物監(jiān)測這都是需要用模型監(jiān)測來觀察。

目前。在一個(gè)患者的生命周期之內(nèi)，也就是說某些中老年患者目前比如說還有三四十年的健康壽命用藥可以穩(wěn)定下來，那我們就說不要等，先用這些經(jīng)典的用藥，然后過一段時(shí)間，可能新藥已經(jīng)穩(wěn)定了，或者發(fā)展出來其他的更好更快捷的東西，再考慮聯(lián)合用藥。

所以應(yīng)該理性看待新藥，即使未來口服PCSK9抑制劑上市，超高成本和適用人群限制，決定了它僅是特定場景的補(bǔ)充選擇。對絕大多數(shù)患者，規(guī)范使用他汀加基礎(chǔ)降壓藥加生活方式干預(yù)，比如說仍然會建議大家低鹽，適當(dāng)控制脂肪攝入，并且適當(dāng)進(jìn)行身體鍛煉，遵醫(yī)囑用藥，不要瞎吃保健品，這就還是現(xiàn)在獲益最大、最可行的路徑。