Nat Genet | 鄧健文等揭示非編碼區CGG重復擴增導致神經系統罕見病的新機制

眼咽遠端肌病（OPDM）是一種罕見的成人起病、緩慢進展的神經肌肉病，典型表現為眼瞼下垂、眼球活動障礙、吞咽困難及遠端肢體無力。自1977年首次報道以來，其病因長期不明，基因診斷率極低，患者常經歷多年輾轉求醫而無法確診。北大醫院神經內科肌病團隊歷時十余年，建成我國規模最大的神經肌肉病專病隊列與生物樣本庫（年活檢量超1000例），通過全基因組測序、長讀長測序與功能驗證，于2020–2022年間連續在

American Journal of Human Genetics

Brain

GIPC1、NOTCH2NLC、RILPL1

2026年2月17日，北京大學第一醫院神經內科鄧健文/王朝霞團隊聯合法國IGBMC Nicolas Charlet-Berguerand團隊在Nature Genetics上發表了文章GGC repeat expansions within new open reading frames are translated into toxic polyglycine proteins in oculopharyngodistal myopathy。該研究系統闡明OPDM及關聯疾病（如OPML、NIID）的共同致病本質——非編碼區GGC重復序列通過激活隱匿性開放閱讀框異常翻譯產生毒性polyglycine（polyG）蛋白，從而導致肌肉與神經元進行性變性。這一發現，首次系統確立OPDM屬于一類全新的神經遺傳病——“polyG疾病”（polyG diseases），其核心致病機制統一為：非編碼區CGG/GGC重復序列異常擴增，通過翻譯產生polyG蛋白引發神經肌肉變性。

該研究發現，盡管上述致病GGC重復均位于傳統注釋的“非編碼區”（如5′UTR、內含子、長鏈非編碼RNA），但其實際嵌入多個此前未被識別的微小開放閱讀框（small ORFs）。這些ORFs雖短，卻可在特定翻譯調控條件下被核糖體識別并啟動翻譯——每個GGC三核苷酸編碼一個甘氨酸（Glycine），當重復數擴增至60次以上，即產生富含甘氨酸的異常長鏈蛋白（polyG）。研究團隊自主研制特異性抗polyG抗體，在患者肌肉活檢組織中明確檢測到polyG蛋白定位于特征性p62陽性核內包涵體；進一步在細胞、果蠅和小鼠模型中證實：僅表達polyG即可足夠能誘導包涵體形成、肌纖維萎縮、軸索變性及神經炎癥，完整復現OPDM/OPML/NIID等polyG疾病的核心病理。

基于該機制，團隊開展靶向治療探索：通過高通量藥物篩選，發現小分子化合物TMPyP4可特異性結合GGC重復RNA，阻斷其與核糖體的異常互作，顯著抑制polyG蛋白生成，并在細胞和動物模型中有效減輕神經細胞毒性。該結果為polyG疾病提供了首個概念驗證（proof-of-concept）的靶向治療策略。

該研究由北京大學第一醫院神經內科鄧健文/王朝霞課題組和法國IGBMC的Nicolas Charlet-Berguerand課題組合作完成，鄧健文研究員和Nicolas Charlet-Berguerand教授為本文的共同通訊作者。IGBMC博士后Manon Boivin和北京大學第一醫院于佳希副研究員為本文共同第一作者。北京大學第一醫院神經內科袁云教授、王朝霞教授、博士生高超及神經病理團隊成員，福建醫科大學附屬第一醫院王檸教授和楊康博士，日本NCNP的Ichizo Nishino教授等在本研究中提供了大力幫助。

https://www.nature.com/articles/s41588-026-02507-z

制版人： 十一

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