Nat Commun丨魏霞蔚團隊發現溶酶體TMEM175蛋白是腫瘤免疫治療的潛在靶點

腫瘤微環境（TME）中的免疫監視對于殺傷腫瘤細胞至關重要。目前已開發出多種免疫治療手段，為臨床提供了多樣化的選擇，例如抗 PD-1 抗體，然而免疫治療的耐藥現象頻繁出現。因此，深入探究免疫監視的具體機制有助于發掘更多潛在治療靶點，有望通過替代性機制進一步提升腫瘤免疫治療的療效。

腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）是一類吞噬功能活躍的免疫細胞，其溶酶體在調控細胞多種功能中發揮關鍵作用。溶酶體功能有賴于其內部的酸性環境，這一酸性環境由溶酶體膜上的質子泵V-ATPase聯合其他膜蛋白共同維持。近年來的研究發現，TMEM175可以輔助維持溶酶體內部的酸性環境，敲除TMEM175會降低自噬等狀態下溶酶體酸性環境的穩定性。在帕金森氏病等神經系統疾病中，TMEM175蛋白的功能異常被證明具有重要作用。然而TMEM175蛋白是否參與腫瘤的免疫監視尚不明確。

對于溶酶體功能的調控可引發一系列下游反應。一方面，溶酶體膜破裂會釋放包括組織蛋白酶在內的損傷相關分子模式（DAMPs），激活下游NLRP3炎性小體等通路，誘導細胞焦亡并釋放IL-1β、IL-18等細胞因子，激活下游炎癥及免疫反應。另一方面，抗原呈遞細胞的溶酶體是抗原加工和呈遞的關鍵細胞器，外源性抗原經吞噬作用進入溶酶體，被降解為可供主要組織相容性復合體（MHC）分子呈遞的肽段；其中，抗原交叉呈遞是抗腫瘤免疫激活的關鍵環節。

近日，四川大學華西醫院魏霞蔚團隊在Nature Communications上發表題為

Deficiency of lysosomal TMEM175 in myeloid macrophages exerts anti-tumor immunity via inflammasome and cross-presentation pathway

研究團隊通過臨床樣本的組織芯片發現， TMEM175蛋白在黑色素瘤組織中高表達，而在腫瘤旁正常組織中表達較低。在小鼠的B16-F10皮下瘤模型中，免疫抑制型CD206+ TAMs的比例與TAMs中TMEM175陽性比例呈正相關，而與CD45-的其他細胞中TMEM175的陽性比例無顯著相關性。因此，后續研究聚焦于條件性敲除巨噬細胞的TMEM175。通過cre/flox系統獲得TMEM175巨噬細胞條件性敲除小鼠（以下簡稱Tmem175-/-小鼠）。在B16-F10及LL2皮下瘤模型中，Tmem175-/-小鼠的皮下瘤明顯小于對照組，且皮下瘤中MHC-II+的M1樣TAMs比例更高，CD4+ T細胞、CD8+ T細胞及NK細胞的募集和激活更明顯。在B16-F10肺轉移模型中，Tmem175-/-小鼠的轉移肺結節更少，且MHC-II+的肺泡巨噬（AMs）及間質巨噬（IMs）比例更高。同樣地，肺組織內CD4+ T細胞、CD8+ T細胞募集和活化增強，特別是識別B16-F10的p15E抗原的CD8+ T細胞增加。通過單細胞測序進一步分析B16-F10肺轉移模型發現，Tmem175-/-小鼠的AMs及IMs有炎性小體及抗原呈遞相關的通路激活。

炎性小體抑制劑VX-765、IL-1β抗體及IL-18抗體均能抑制Tmem175-/-小鼠的抗腫瘤免疫，表明炎性小體通路在TMEM175敲除介導的抗腫瘤免疫中發揮作用。IL-1β和IL-18可進一步增強Tmem175-/-巨噬細胞的抗原呈遞效果。體外實驗進一步發現，腫瘤細胞碎片可能是誘導炎性小體激活的因素。巨噬細胞吞入腫瘤細胞碎片后導致溶酶體膜破壞，釋放的組織蛋白酶B參與了NLRP3炎性小體的激活。在此過程中，Tmem175-/-巨噬細胞的NLRP3激活更強，其可能的原因是Tmem175-/-巨噬細胞的溶酶體pH不穩定導致更多的溶酶體鈣離子釋放入細胞質，細胞質鈣濃度升高促進了NLRP3炎性小體的激活。

最后，研究團隊發現Tmem175-/-小鼠對PD-1抗體的治療響應更好，提示TMEM175蛋白可能是一個新的免疫治療靶點。

此項工作發現敲除巨噬細胞的TMEM175可產生顯著的抗腫瘤效應，其潛在的機制包括炎性小體的激活和抗原呈遞的增強。未來的研究可進一步開發腫瘤相關巨噬細胞TMEM175蛋白的敲除或抑制策略，以期發展出新的免疫治療方案。

四川大學華西醫院的魏霞蔚研究員為論文的通訊作者，四川大學華西醫院的助理研究員張子奇為論文的第一作者。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69546-2

制版人： 十一

學術合作組織

（*排名不分先后）

戰略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關注更多最新活動！