從致命肝毒素到救命藥！全球首款嗜睡癥H3受體拮抗劑—匹托利生

在醫(yī)藥研發(fā)的浩瀚星空中，有些藥物的誕生是靈光一閃，而有些則是幾代科學(xué)家“死磕”幾十年的結(jié)果。匹托利生（Pitolisant）屬于后者。這不僅僅是一個(gè)關(guān)于化學(xué)分子的故事，它是歐洲科學(xué)界通力合作的典范——從法國(guó)卡昂大學(xué)的化學(xué)合成，到德國(guó)柏林自由大學(xué)的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，再到英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院的理論突破，后得到了來(lái)自歐洲經(jīng)濟(jì)共同體（European Economic Community，EEC）BIOMED項(xiàng)目和Bioprojet-Paris的資助。

這段旅程始于一個(gè)曾被神經(jīng)學(xué)界忽視的角落：組胺。長(zhǎng)久以來(lái)，人們只知道組胺會(huì)讓皮膚發(fā)癢、鼻子過(guò)敏，卻很少有人相信，它竟然是掌控人類清醒與睡眠的關(guān)鍵開(kāi)關(guān)。

一、被遺忘的“覺(jué)醒者”與H3受體的發(fā)現(xiàn)

1. 組胺的“平反”

在那時(shí)，神經(jīng)學(xué)界的主流觀點(diǎn)并不認(rèn)為組胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)。然而，以Jean-Charles Schwartz教授為首的法國(guó)團(tuán)隊(duì)在巴黎國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院堅(jiān)持了近40年的研究，終于證實(shí)：大腦中確實(shí)存在“組胺能神經(jīng)元” 。

人腦中的組胺能系統(tǒng)

這不僅是解剖學(xué)上的發(fā)現(xiàn)，更是功能上的突破。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這些神經(jīng)元構(gòu)成的通路，是維持人體“覺(jué)醒”狀態(tài)的核心動(dòng)力系統(tǒng) 。這一發(fā)現(xiàn)解釋了一個(gè)常見(jiàn)的藥理現(xiàn)象：為什么我們吃感冒藥（抗組胺藥）會(huì)犯困？因?yàn)檫@些藥物阻斷了H1受體，導(dǎo)致大腦鎮(zhèn)靜。

2. H3受體：大腦的“剎車踏板”

既然阻斷H1受體會(huì)讓人昏睡，那么反過(guò)來(lái)，如何讓人清醒？科學(xué)家們?cè)?0世紀(jì)80年代初發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特殊的受體——H3受體。

與主要負(fù)責(zé)傳遞信號(hào)的H1、H2受體不同，H3受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)組胺能神經(jīng)元的突觸前，其功能主要是作為自受體調(diào)節(jié)組胺的釋放。通俗地說(shuō)，它是組胺釋放的“剎車踏板”。當(dāng)突觸間隙的組胺太多時(shí)，H3受體被激活，就會(huì)命令神經(jīng)元：“夠了，停止釋放組胺。”H3受體還參與調(diào)節(jié)以L-組氨酸為原料的組胺的合成。當(dāng)組胺激活H3受體后，會(huì)導(dǎo)致組胺神經(jīng)遞質(zhì)釋放濃度的降低。因此，阻斷H3受體可促進(jìn)組胺能傳遞的增加并促進(jìn)維持人體的覺(jué)醒狀態(tài)。

研發(fā)的底層邏輯由此誕生：如果我們能設(shè)計(jì)一種藥物，死死地?fù)踝3受體（拮抗劑），不讓它踩剎車，那么大腦就會(huì)持續(xù)釋放組胺，從而讓人保持高度清醒 。

二、從硫丙咪胺的失敗說(shuō)起

1. 完美的活性，致命的毒性

1987年，科學(xué)界合成了第一個(gè)強(qiáng)效H3受體拮抗劑——硫丙咪胺（Thioperamide） 。在體外實(shí)驗(yàn)中，它的表現(xiàn)堪稱完美。然而，在長(zhǎng)期的動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)中，硫丙咪胺 顯示出了嚴(yán)重的肝毒性。大鼠的肝臟出現(xiàn)了明顯的損傷。

Thioperamide結(jié)構(gòu)式

問(wèn)題出在它的化學(xué)結(jié)構(gòu)上。硫丙咪胺 包含一個(gè)咪唑環(huán)和一個(gè)硫脲基團(tuán)。

?硫脲基團(tuán)：這是導(dǎo)致毒性的罪魁禍?zhǔn)住Ａ螂褰Y(jié)構(gòu)雖然能提供強(qiáng)大的分子間作用力，幫助藥物緊緊抓住受體，但它在體內(nèi)代謝時(shí)會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)性極強(qiáng)的中間體，攻擊肝臟蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞壞死。

?咪唑環(huán)：咪唑環(huán)極性強(qiáng)，容易與體內(nèi)的細(xì)胞色素P450酶（CYP450）結(jié)合，不僅影響藥物代謝穩(wěn)定性，還可能導(dǎo)致藥物相互作用。更糟糕的是，強(qiáng)極性的咪唑環(huán)使得藥物難以穿透血腦屏障，而治療嗜睡癥的藥物必須進(jìn)入大腦才能起效。

?穿透性差：這兩個(gè)基團(tuán)都是強(qiáng)極性的，像吸水的海綿，導(dǎo)致藥物很難穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦。

2. 絕望中的尋找

為了解決這個(gè)問(wèn)題，藥物化學(xué)家們開(kāi)始了長(zhǎng)達(dá)十多年的“試錯(cuò)”之旅。他們?cè)噲D用其他的環(huán)來(lái)替換咪唑環(huán)，或者修飾硫脲基團(tuán)。

?用苯氧基、氨基雜環(huán)替換脲類？有活性，但不夠。

?用其他雜環(huán)直接替換咪唑環(huán)？活性大幅下降，甚至完全失效。

數(shù)據(jù)是殘酷的：只要拿掉那個(gè)惹麻煩的咪唑環(huán)（4(5)-咪唑結(jié)構(gòu)），藥物對(duì)H3受體的親和力就會(huì)呈指數(shù)級(jí)下跌。

三、思維的躍遷——回歸經(jīng)典藥理學(xué)

在陷入僵局時(shí)，倫敦大學(xué)學(xué)院的團(tuán)隊(duì)決定從理論源頭尋找突破口。他們回到了20世紀(jì)60年代艾瑞斯（Ari?ns）和西蒙尼斯（Simonis）提出的經(jīng)典概念。

這個(gè)理論的核心思想極其迷人：它認(rèn)為激動(dòng)劑（如組胺）和拮抗劑（阻斷藥）在受體上的結(jié)合位點(diǎn)并不需要完全重合，但必須有一個(gè)“公共區(qū)域”。

?激動(dòng)劑結(jié)合在受體的“觸發(fā)區(qū)”，像鑰匙一樣轉(zhuǎn)動(dòng)鎖芯。

?拮抗劑則可以結(jié)合在觸發(fā)區(qū)旁邊的“輔助結(jié)合區(qū)”。如果拮抗劑的體積足夠大，或者結(jié)合得足夠牢固，它就可以像一個(gè)蓋子一樣，遮擋住觸發(fā)區(qū)，或者通過(guò)改變受體的整體形狀，讓天然的鑰匙（組胺）無(wú)法插入。

基于這一理論，加內(nèi)林提出了一種“逐步轉(zhuǎn)化策略”：

① 起點(diǎn)：從天然組胺的結(jié)構(gòu)出發(fā)。

② 延伸：在組胺分子的氨基端連接一條長(zhǎng)長(zhǎng)的碳鏈，并在末端加上一個(gè)巨大的疏水基團(tuán)（如苯環(huán)）。這個(gè)苯環(huán)旨在探索受體表面可能存在的輔助疏水結(jié)合口袋。

③ 替換：一旦這個(gè)疏水基團(tuán)找到了結(jié)合位點(diǎn)并提供了足夠的結(jié)合能，原本用于識(shí)別受體的咪唑環(huán)可能就不再是必需的了。此時(shí)，可以嘗試切除或替換咪唑環(huán)，從而消除其帶來(lái)的藥代動(dòng)力學(xué)缺陷。

這一理論在實(shí)驗(yàn)室中經(jīng)歷了數(shù)年的反復(fù)試錯(cuò)。在倫敦，來(lái)自塞浦路斯的博士生安東尼婭·皮里皮斯（Antonia Piripitsi）首先嘗試在苯環(huán)對(duì)位引入不同的取代基，并引入醚鍵（氧原子）來(lái)調(diào)節(jié)側(cè)鏈的柔性。隨后，法國(guó)博士生法賓·勒奎因（Fabien Leurquin）接過(guò)了接力棒。他系統(tǒng)地合成了120多個(gè)新化合物，測(cè)試了27種不同的胺類結(jié)構(gòu)。法賓的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用哌啶環(huán)（Piperidine）替代咪唑環(huán)，并在連接鏈中引入氧原子（醚鍵）時(shí)，化合物的活性和穩(wěn)定性達(dá)到了最佳平衡。

與此同時(shí)，在柏林，舒納克教授的團(tuán)隊(duì)也在進(jìn)行類似的探索。他們發(fā)現(xiàn)，將早期的一個(gè)名為FUB 181的先導(dǎo)化合物中的咪唑環(huán)直接替換為哌啶環(huán)，得到了一種編號(hào)為FUB 649的分子 。

這個(gè)分子后來(lái)被命名為 匹托利生（Pitolisant）。

Pitolisant結(jié)構(gòu)式

其化學(xué)名稱為：1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶鹽酸鹽

讓我們用分子的眼光來(lái)審視這個(gè)杰作：

?4-氯苯基：氯原子的引入增加了分子的脂溶性，使其能夠像幽靈一樣輕松穿透血腦屏障。同時(shí)，苯環(huán)與H3受體中的芳香族氨基酸殘基（如苯丙氨酸 Phe198）形成強(qiáng)的π-π堆積作用，提供了主要的結(jié)合能。

?丙氧基丙基鏈：這是一條柔性的連接臂，通過(guò)其中的氧原子與受體形成氫鍵，精準(zhǔn)地將兩端的功能基團(tuán)拉開(kāi)到最佳距離。

?哌啶環(huán)：這是神來(lái)之筆。它替代了充滿毒性風(fēng)險(xiǎn)的咪唑環(huán)。作為一個(gè)堿性中心，它在生理pH值下帶正電，與H3受體深處的一個(gè)關(guān)鍵負(fù)電性氨基酸（谷氨酸 Glu206）形成牢固的離子鍵（鹽橋），鎖定了分子的位置。

通過(guò)這種精妙的“拼圖游戲”，科學(xué)家們終于得到了一種既沒(méi)有肝毒性，又能高效進(jìn)入大腦，且對(duì)H3受體具有極高親和力（Ki < 1 nmol/L）的完美分子。更令人驚喜的是，匹托利生對(duì)人類H3受體的親和力甚至比對(duì)大鼠的還要高，這在藥物研發(fā)中是非常罕見(jiàn)的幸運(yùn)。

Pitolisant在組胺H3受體模型中的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)

四、不僅是阻斷——“反向激動(dòng)劑”的威力

在 匹托利生 的研發(fā)過(guò)程中，施瓦茲教授團(tuán)隊(duì)還揭示了H3受體的一個(gè)驚人特性，這也解釋了為什么匹托利生 的效果如此顯著。

傳統(tǒng)的藥理學(xué)認(rèn)為，受體就像一盞燈，要么開(kāi)（激動(dòng)劑作用），要么關(guān)（無(wú)配體）。拮抗劑的作用僅僅是防止別人去開(kāi)燈。

然而，H3受體并不是一盞普通的燈，而是一盞具有“固有活性”的燈。這意味著，即使在沒(méi)有組胺（手指）去按開(kāi)關(guān)的情況下，H3受體也會(huì)偶爾“自發(fā)地”閃爍，持續(xù)產(chǎn)生微弱的生物電信號(hào)。對(duì)于H3受體這種抑制性受體來(lái)說(shuō)，這種自發(fā)活性意味著它在持續(xù)不斷地發(fā)出微弱的“剎車”信號(hào)，壓制著大腦的覺(jué)醒系統(tǒng)。

如果我們僅僅使用普通的拮抗劑（中性拮抗劑），我們只能阻止組胺進(jìn)一步踩剎車，卻無(wú)法消除這股自發(fā)的剎車力。

匹托利生 不僅僅是一個(gè)拮抗劑，它是一個(gè)反向激動(dòng)劑。

這就好比：

?組胺（激動(dòng)劑）：用力踩下剎車，車停了（嗜睡）。

?普通拮抗劑：在剎車踏板下塞了一塊磚頭，你踩不動(dòng)剎車了。但剎車踏板本身因?yàn)閺椈衫匣赡苓€壓著一點(diǎn)剎車盤(pán)（固有活性）。

?匹托利生（反向激動(dòng)劑）：不僅塞了磚頭，還伸出一只手，用力把剎車踏板抬起來(lái)，徹底解除了所有的制動(dòng)效果。

通過(guò)這種反向激動(dòng)作用，匹托利生能將大腦內(nèi)的組胺水平提升到前所未有的高度。它不僅解除了組胺對(duì)自身的抑制，還通過(guò)異源受體解除了對(duì)乙酰膽堿、多巴胺和去甲腎上腺素的抑制。這種全方位的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，不僅促進(jìn)了覺(jué)醒，還增強(qiáng)了注意力、認(rèn)知功能和情緒調(diào)節(jié)能力。

五、對(duì)抗嗜睡癥——從實(shí)驗(yàn)室到臨床

1. 嗜睡癥的真相

嗜睡癥（發(fā)作性睡病）是一種殘酷的疾病。患者并不是單純的“愛(ài)睡覺(jué)”，他們的大腦喪失了調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒周期的能力。

?白天過(guò)度嗜睡：隨時(shí)隨地可能昏睡過(guò)去。

?猝倒：一激動(dòng)（大笑或生氣），肌肉突然失去張力，整個(gè)人癱軟倒地。

?幻覺(jué)與睡眠癱瘓：也就是俗稱的“鬼壓床”。

研究發(fā)現(xiàn)，這背后的原因是食欲素（Orexin）的缺失。食欲素是維持清醒的總司令，當(dāng)它“陣亡”后，就需要副官——組胺系統(tǒng)——來(lái)頂上。這正是匹托利生的用武之地：通過(guò)激活組胺神經(jīng)元，補(bǔ)償食欲素缺失帶來(lái)的覺(jué)醒障礙。

2. 臨床的勝利

為了驗(yàn)證療效，Bioprojet啟動(dòng)了代號(hào)為“Harmony”的系列三期臨床試驗(yàn)。這不僅是科學(xué)的驗(yàn)證，更是對(duì)無(wú)數(shù)患者承諾的兌現(xiàn)。

Harmony I 研究：正面交鋒

這是一場(chǎng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的“巔峰對(duì)決”。匹托利生直接挑戰(zhàn)了當(dāng)時(shí)治療嗜睡癥的金標(biāo)準(zhǔn)藥物——莫達(dá)非尼（Modafinil）。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，在治療8周后，匹托利生 組患者的愛(ài)普沃斯嗜睡量表（ESS）評(píng)分顯著下降（分?jǐn)?shù)越低代表越清醒）。

?安慰劑組ESS評(píng)分僅下降了約3分（改善甚微）。

?匹托利生 組ESS評(píng)分下降了約6分，使得許多患者的評(píng)分降到了10分以下（接近正常人水平）。 雖然在統(tǒng)計(jì)學(xué)上 匹托利生 被定義為“非劣效于”莫達(dá)非尼（即效果相當(dāng)），但它的安全性優(yōu)勢(shì)顯現(xiàn)無(wú)疑：沒(méi)有莫達(dá)非尼常見(jiàn)的誘發(fā)焦慮和心血管風(fēng)險(xiǎn)，且沒(méi)有成癮性 。

HARMONY 1 試驗(yàn)中 ESS 的變化

Harmony CTP 研究：攻克猝倒

這是 匹托利生 的高光時(shí)刻。猝倒是嗜睡癥最令人恐懼的癥狀，患者在情緒激動(dòng)時(shí)會(huì)突然癱瘓。在Harmony CTP試驗(yàn)中，匹托利生展現(xiàn)了驚人的效果：

?匹托利生 組患者的每周猝倒發(fā)作頻率降低了75%。

?安慰劑組僅降低了38%。 這一結(jié)果意味著，許多原本不敢大笑、不敢驚喜的患者，終于可以重新?lián)肀жS富多彩的情感生活，而不必?fù)?dān)心在公共場(chǎng)合突然癱倒 。

每周猝倒發(fā)生率——HARMONY CTP 試驗(yàn)

由于嗜睡癥屬于罕見(jiàn)病，根據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，匹托利生早在2007年就獲得了“孤兒藥”資格，這為其快速審批鋪平了道路。

最終，它獲得了歐洲藥品管理局（EMA）的批準(zhǔn)，以商品名 Wakix 上市，成為全球首個(gè)獲批用于治療嗜睡癥的H3受體反向激動(dòng)劑。

結(jié)語(yǔ)

從最初的含硫脲劇毒化合物，到如今造福萬(wàn)千嗜睡癥患者的良藥，匹托利生的研發(fā)歷程不僅是藥物化學(xué)的教科書(shū)級(jí)案例，更是人類理性光輝的閃耀。它告訴我們，在看似無(wú)解的科學(xué)迷宮中，只要理論根基扎實(shí)，即使繞了一個(gè)大圈，最終也能找到通往光明的出口。

對(duì)于那些受困于無(wú)法自控的睡意、生活支離破碎的患者來(lái)說(shuō)，匹托利生 不僅僅是一個(gè)化學(xué)分子式，它是清晨醒來(lái)時(shí)，那份久違的、清澈的、屬于自己的——清醒。