Cell Rep丨沈玉先團隊發現HRD1通過抑制SNAP29液-液相分離負調控自噬溶酶體形成

近日， 安徽醫科大學 藥學科學學院沈玉先教授團隊在國際期刊Cell Reports發表題為HRD1 negatively regulates autolysosome formation by inhibiting liquid-liquid phase separation of SNAP29的研究論文。

自噬是真核細胞中高度保守的降解過程，通過自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體，實現對胞質內容物的清除。 SNARE 蛋白介導的膜融合是自噬體與溶酶體結合的關鍵步驟，然而其精細調控機制尚未完全闡明。近年來，液 - 液相分離（ LLPS ）被發現廣泛參與細胞多種生理過程的調控，但其是否參與自噬過程中 SNARE 復合體的組裝及功能調節仍不清楚。為此， 該 研究團隊系統探究了 E3 泛素連接酶 HRD1 在自噬調控中的作用，首次揭示了 HRD1 通過調控 SNAP29 的液 - 液相分離過程，影響 SNARE 復合體的組裝效率，進而調控自噬體 - 溶酶體融合與自噬進程。研究發現， HRD1 缺失能夠顯著促進自噬流及自噬溶酶體形成，該過程依賴于 SNARE 蛋白 SNAP29 。進一步研究表明， SNAP29 在體內外均可形成高度動態的液相凝聚體，且該凝聚體的形成是 SNARE 復合體高效組裝的重要基礎。機制上， HRD1 通過其胞質結構域直接與 SNAP29 互作，抑制其發生相分離凝聚 。 而當 HRD1 缺失時， SNAP29 凝聚體形成增強，進而促進 SNARE 復合體組裝與自噬體 - 溶酶體融合。

本研究首次建立了 HRD1 – SNAP29 液液相分離 – SNARE 組裝–自噬溶酶體形成的調控軸線，揭示了蛋白質相分離在自噬膜融合過程中的關鍵作用，為理解自噬過程的時空動態調控提供了新視角，也為相關疾病的機制研究與潛在靶點開發提供了新思路。

該校 基礎醫學 博士后科研流動站瞿文艷博士為第一作者 ，沈玉先教授 為本文通訊作者 。 安徽醫科大學 為論文的第一完成單位和通訊作者單位。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116914

制版人：十一

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