JCI | 汪慧君/林志淼教授課題組發現葡萄糖神經酰胺轉運蛋白GLTP基因缺陷導致魚鱗病并揭示其致病機制

皮膚屏障是陸生生物為防止水分缺失及抵御病菌入侵進化出來的一種特殊結構， 其核心 “ 建筑材料 ” 之一是一種名為神經酰胺的脂質分子 ，也被稱為“皮膚天然保濕因子” 。 神經酰胺 在 皮膚終末分化細胞中合成后，先經糖基化修飾形成 葡萄糖神經酰胺 ，轉運至板層小體，最終在顆粒層與角質層交界處釋放并再次水解為神經酰胺，成為皮膚脂質保護層中含量最豐富的成分。然而， 葡萄糖神經酰胺 在細胞內如何被精準 轉運至板層小體尚不完全清楚。

202 6 年 2 月 6 日，南方醫科大學皮膚病醫院汪慧君/林志淼教授 課題 組 在 Journal of Clinical Investigation 在線 發表題為

Biallelic GLTP mutations cause

nonsyndromic

epidermal differentiation disorder via disrupted epidermal glucosylceramide transport

研究 組 首先 在 四 例中國 非綜合征型先天性魚鱗病患者 中 檢測到了 GLTP 基因的三種 移碼 突變 。隨后通過 GeneMatcher 平臺 與 英國 研究者 取得 合作 ，在另一 來自 中東 的魚鱗病 家 系中發現該基因的剪接位點突變 ，從而證明了 GLTP 是遺傳性魚鱗病的全新致病基因。 GLTP 編碼的糖脂轉移蛋白是一種胞內糖鞘脂轉運蛋白，既往研究認為其可轉運葡萄糖神經酰胺、半乳糖神經酰胺等多種糖 鞘脂 ， 對該蛋白的研究 工作 多集中在神經生物學領域 ，包括調控髓鞘生長及少 突膠質細胞的成熟過程。 GLTP 在皮膚生理學功能尚不清楚。

圖 1. 攜帶 GLTP 雙等位基因移碼突變的患者及 Gltp 全身敲除小鼠均表現出皮膚屏障功能缺陷及魚鱗病表現。

為進一步研究 GLTP 缺陷 所致魚鱗病的發病機理 ，研究 組 構建了 Gltp 基因敲除小鼠模型。該模型乳鼠在出生后出現皮膚干燥、屏障功能嚴重障礙等表型，與患者臨床表現高度一致。透射電鏡觀察顯示，患者和 Gltp 敲除小鼠表皮均存在皮膚角質層脂質包膜紊亂、顆粒層板層小體數量減少及結構異常等超微結構缺陷，提示 GLTP 缺陷可能導致表皮脂質運輸與組裝過程出現障礙。 通過 脂質組學分析 ，研究組 發現 G l tp 敲除小鼠表皮中 葡萄糖神經酰胺 顯著積聚，而神經酰胺水平下降。 細胞實驗 表明 ， 敲低 GLTP 可 導致 葡萄糖神經酰胺在 角質形成細胞 中的轉運受阻， 并異常蓄積于 溶酶體 中 ，導致 溶酶體 自噬 功能障礙、自噬流阻滯 。患者 皮損 的自噬 研究 結果 同樣 提示自噬流受阻 ， 致使 角質形成細胞的終末分化 發生障礙。 有意思的是， 使用 Eliglustat 阻斷葡萄糖神經酰胺合成后，可以逆轉 GLTP 缺陷的 角質形成細胞 的 自噬 流 受阻以及 分化 異常，為 GLTP 相關魚鱗病的治療提供了新思路 。

本研究通過對一種罕見魚鱗病的病因學及發病機理研究，系統揭示了作為皮膚天然保濕因子的神經酰胺在表皮終末分化中復雜的代謝及轉運過程，以及自噬機制對于皮膚角質形成細胞終末分化重要影響。研究組針 對 一種 既往病因未明的 魚鱗病亞型 ，首先完成了其致病基因的鑒定，進而系統解析了該基因突變導致疾病的復雜分子機制，并最終在細胞模型中驗證了針對性干預策略的潛在可行性。這項研究完整呈現了從臨床發現到機制闡明、再到治療探索的 研究路徑， 為罕見病的精準醫學研究提供了重要參考。 到最后到 探索 對因治療方法 的可行性，展示了罕見疾病 診療 從 “發現” 到 “改變” 的精準 研究 之路。

張澤喬 博士及 黃詩淼博士為 本文 共同一作。 汪慧君副研究員 及 林志淼教授 為共同通訊作者。 英國曼徹斯特大學 以及 南方醫科大學皮膚病醫院楊超 博士提供了 病例支持。

https://www.jci.org/articles/view/198835

制版人： 十一

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