Nat Commun丨朱書團隊揭示腸菌代謝物IPA通過激活腸上皮酮體生成驅動LGR5?干細胞修復的關鍵機制

腸上皮屏障的完整性與損傷后修復能力是維持腸穩態、抵御炎癥的關鍵。 LGR5 +腸干細胞（ISC） 作為上皮再生的 基礎 ，其功能受腸道 菌群 及其代謝產物的精密調控，然而具體機制仍未 得到 完全 解析 。近年來， 腸菌 代謝物尤其是色氨酸代謝產物在 宿主 免疫 應答 與屏障調節中的作用備受關注，其中吲哚-3-丙酸（IPA）在多種疾病模型中顯示保護作用，但其是否以及如何調控腸干細胞 介 導的上皮 再生 ，尚 未明確 。

近日，浙江大學動物科學學院動物醫學系朱書研究員團隊在 Nature Communications 上發表了題為

Microbiota-derived IPA protects against colitis by regulating intestinal HMGCS2-mediated ketogenesis to facilitate mucosal healing

通過整合多個 臨床 隊列及小鼠結腸炎模型的代謝組數據，研究人員發現 IPA 在活動期 IBD 患者及 DSS 誘導結腸炎小鼠的糞便中顯著下降，提示 IPA 可能與疾病嚴重程度及黏膜修復能力相關。在常規小鼠及無菌小鼠中，口服 IPA 均能 顯著 減輕 DSS 或 TNBS 誘導的結腸炎癥，改善組織病理損傷，提升緊密連接蛋白及 黏 蛋白的 表達 水平 ，并顯著促進 LGR5 + ISC 的增殖與 結 腸類器官形成能力。

機制上， IPA 直接結合并激活腸上皮細胞中的轉錄因子 PPAR α ，后者上調酮體生成限速酶 HMGCS2 的表達，促進 β - 羥基丁酸（ BHB ）合成。 BHB 進一步作用于 LGR5 + ISC ，通過增強 Notch/Wnt 等干性相關信號，驅動上皮再生。該通路在 人 類 / 小鼠腸類 器官 模型 及腸上皮條件性敲除小鼠中得到驗證。

通過宏基因組分析與體外培養，研究鑒定出 P. russellii 為高效產 IPA 菌。該菌在健康人中豐度較高，在 IBD 患者中顯著降低。在無菌小鼠中定植 P. russellii 可恢復 IPA 水平、激活 HMGCS2-LGR5 軸，并顯著緩解結腸炎。

該研究首次系統揭示 菌群 來源的 IPA 通過宿主 上皮 細胞代謝重編程（酮體生成）直接激活腸干細胞的生物學通路， 有別于 以往 腸 菌 代謝物主要經由免疫細胞 通過細胞因子 調控上皮修復的 間接途徑 。這一發現不僅為理解腸菌 - 宿主互作在黏膜修復中的作用提供了新視角，也為開發基于特定益生菌（如 P. russellii ）或 代謝物（ IPA/BHB ）的黏膜定向修復療法奠定了堅實基礎。未來，進一步探索 IPA 在人體內的生理濃度效應、優化菌株遞送策略、并開展臨床前及臨床驗證，將推動該發現向 IBD 及其他屏障相關疾病的治療轉化。

模式圖： 1) 腸道共生菌 P. russellii 通過代謝色氨酸產生 IPA 。 2) IPA 進入腸上皮細胞后直接結合并激活轉錄因子 PPAR α ，誘導其核轉位。 3) 活化的 PPAR α 上調酮體生成限速酶 HMGCS2 的表達，促進 BHB 合成。 4) BHB 進一步作用于 LGR5 + ISC ，通過增強 Notch/Wnt 等干性相關信號通路，驅動其增殖與分化，從而加速上皮屏障的再生與修復，緩解結腸炎及相關黏膜損傷。

該團隊曾于 Nature Communications （ 2024 ）報道紐約杜伯氏菌（ Dubosiella newyorkensis ）通過賴氨酸 -AhR-IDO1- 犬尿氨酸通路調節 Treg/Th17 平衡緩解結腸炎的研究（ ），本次研究進一步從“干細胞 - 上皮修復”角度拓展了我們對于腸菌代謝物腸炎治療作用的相關理解，形成了從免疫調控到上皮再生的完整科學敘事。

浙江大學動物科學學院動物醫學系朱書研究 員 為本文通訊作者，浙江大學動物科學學院博士生 張雅楠 為本文第一作者， 博士生 涂舒 諭 、 博士生孟錦鑫、紹興人民醫院助理研究員 邵嫻 為本文 共同 第一作者。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-69341-z

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